黃建成，任長松，陳宏斌，鄭錦利，吳水清

福建醫(yī)科大學附屬閩東醫(yī)院檢驗科，福建寧德355000

2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據提示，肺癌是全球新發(fā)病例第二，病死率占居為第一，在我國，均位于榜首[1-2]。因腫瘤早期多無明顯癥狀，待出現(xiàn)癥狀去檢查時，發(fā)現(xiàn)腫瘤已增大，甚至轉移，錯過治療最佳時機，導致病死率居高不下，有研究顯示，肺癌5年生存率僅為19%[3]。SCLC是一種對放化療敏感性高，通過體檢早發(fā)現(xiàn)，并及時治療，有可能達到治愈可能。早發(fā)現(xiàn)、早診斷肺癌是降低病死率的關鍵。因血清腫瘤標志物檢測有助于SCLC的診斷及鑒別診斷，且具有簡單方便、安全無創(chuàng)、費用低等優(yōu)點[3-5]。該研究回顧性分析2017年10月—2020年4月該院收治的342例肺癌患者，SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE及聯(lián)合檢測對其診斷及鑒別診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

作為肺癌組，患者均經胸部CT、痰液脫落細胞檢查、纖支鏡、肺穿刺或者手術病理學檢查確診，臨床分期Ⅰa～Ⅳb期，其中男258例，女84例；年齡30～76歲，平均(61.06±7.71)歲；病理確診為鱗癌患者125例，腺癌患者164例，小細胞癌患者53例。選擇同期收治的298例肺炎患者作為肺炎組，其中男177例，女121例；年齡32～80歲，平均(59.61±9.28)歲。再選擇同期健康體檢230名作為健康組，男147名，女83名；年齡30～78歲，平均(57.07±9.98)歲。納入標準：肺癌組均經臨床及病理組織學確診，且近1個月未行放化療等治療。3組均無嚴重肝腎功能障礙，無精神疾病史，并排除其他類型惡性腫瘤或其他復雜性疾病。3組受試者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

抽取3組受試者清晨空腹靜脈血各5 mL，按照3 500 r/min的速度行5 min離心處理，獲取上清液，保存在-80℃的環(huán)境中待檢，采用電化學發(fā)光法對CYFRA21-1、NSE、Pro-GRP進行測定，測定儀器選擇羅氏E601，采用化學發(fā)光法對SCCA進行測定，測定儀器選擇深圳全自動化學發(fā)光儀MAGLUMI2000，各項血清值參考區(qū)間為SCCA＜2.5 μg/L，Pro-GRP≤45 pg/mL，CYFRA21-1＜3.3 ng/mL，NSE＜16.3 ng/mL。若測定值高出以上各項指標參考范圍，則可以將其判定為陽性。

1.3 觀察指標

對比肺癌組、肺炎組、健康組3組患者SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE表達水平，同時分析肺癌各亞組患者SCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE表達水平。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據，用Shapiro-Wilk檢驗（W檢驗）檢驗數(shù)據是否服從正態(tài)分布，腫瘤標志物數(shù)據符合偏態(tài)分布，因此計量資料采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25~P75）表示，多個獨立樣本間的比較用Kruskall-Walli H檢驗，兩個獨立樣本間的比較用Mann-Whitney U檢驗。對各項腫瘤標志物聯(lián)合檢測，通過Logistic擬合回歸構建回歸模型，繪制受試者工作特征曲線（ROC）。率的比較，用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組受試者血清中各項腫瘤標志物水平比較

用非參數(shù)Kruskall-Walli H檢驗進行多個獨立樣本比較，肺癌組血清中SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE表達水平均高于肺炎組及健康組，差異有統(tǒng)計學意義(H=94.865、45.458、343.571、94.004，P＜0.001）。見表1。

表1 3組SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1及NSE指標水平比較[M(P25~P75)]

表2不同病理類型受試者血清腫瘤標志物水平比較[M(P25-P75)]

2.2 不同病理組織類型血清中各項腫瘤標志物水平比較

用Mann-Whitney U檢驗進行兩組間比較分析，SCCA、CYFRA21-1在鱗癌與腺癌、SCLC組比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-7.310、-5.616、-5.275、-5.306，P＜0.001）；而在腺癌與小細胞肺癌中比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=-0.417；-1.792，P＞0.05）。pro-GRP、NSE在SCLC與鱗癌、腺癌組比較中，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-6.816、-7.557、-6.125、-7.195，P＜0.001）；而在鱗癌與腺癌組，差異無統(tǒng)計學意義（Z=-1.142、-1.584，P＞0.05）。見表2。

2.3 4項腫瘤標志物在不同病理類型肺癌中的陽性檢出率比較

NSE、pro-GRP在小細胞肺癌陽性檢出率較高，CYFRA21-1、SCCA在肺鱗癌陽性檢出率較高，分別與其他兩種病理組織學類型比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，見表3。

表3 4項腫瘤標志物在肺癌不同病理組織類型中陽性檢出率比較[n（%）]

2.4 腫瘤標記物單項獨立檢測與4項聯(lián)合檢測(定義只要其中一項指標陽性，則認定為陽性)對肺癌的診斷效果對比

分為兩組，肺癌組，混合組（肺炎組+健康組）組成，繪制ROC曲線進行。結果顯示，SCCA診斷肺癌AUC為0.688，標準誤0.018，與0.5比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），95%CI為（0.654～0.722）；pro-GRP診斷肺癌的AUC為0.632，標準誤0.020，與0.5比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），95%CI為（0.593～0.671）；CYFRA21-1診斷肺癌的AUC為0.859，標準誤0.014，與0.5比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），95%CI為（0.832～0.886）；NSE診斷肺癌的AUC為0.674，標準誤0.020，與0.5比較， 差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.001），95%CI為 （0.635～0.714）；聯(lián)合檢測的靈敏度為88.01%，特異度為99.43%，AUC為0.866，標準誤0.014，與0.5比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），95%CI為（0.840～0.893），均提示可用于肺癌診斷。其中聯(lián)合檢測的約登指數(shù)、靈敏度、特異度及AUC均高于單項檢測，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見圖1、表4。

圖1 單項腫瘤標志物檢測與4項聯(lián)合檢測診斷肺癌的ROC工作曲線

表4單項檢測腫瘤標志物與4項聯(lián)合檢測肺癌的診斷效能

3 討論

肺癌是臨床最常見的腫瘤之一，其發(fā)病率、病死率排名第一。在我國，早期肺癌發(fā)現(xiàn)率低，80%以上發(fā)現(xiàn)時已失去手術機會，且化療效果較差，導致5年生存率低，因此怎樣提高肺癌的早期診斷率，降低漏診率，提高5年生存率，延長患者生命、減輕醫(yī)療費用負擔等非常重要。血清檢測腫瘤標記物能夠有效提高肺癌診斷率，具有安全無創(chuàng)、簡單方便、費用低等優(yōu)點。

SCCA是從宮頸癌組織分離出來的糖蛋白，可用于肺鱗癌、宮頸癌、食管鱗癌等診斷。該研究結果顯示對肺癌診斷的特異度高達88.07%，對肺鱗癌陽性檢出率較高59.20%，高于肺腺癌及小細胞肺癌（P＜0.05），與安寧等[6]、趙莉等[7]報道基本一致。CYFRA21-1是血清細胞角蛋白19片段，當癌細胞溶解或者壞死后釋放入血，近年來廣泛用于非小細胞肺癌診斷[12]。該研究結果顯示診斷肺癌靈敏度81.29%，對肺鱗癌陽性檢測率達92.00%，明顯高于另兩種病理組織類型。綜上提示SCCA、CYFRA21-1可有助于臨床上肺鱗癌的診斷。在肺腺癌陽性檢測率，CYFRA21-1高于Pro-GRP、NSE、SCCA，可達到76.83%。

GRP最早是在豬胃中發(fā)現(xiàn)的胃腸激素，存在于哺乳動物胃腸、腦、肺組織中，通過細胞相互作用及自分泌，參與腫瘤的生長、遠處轉移等[8]，因GRP在血清中難以檢測及不穩(wěn)定因素，故研究出Pro-GRP作為腫瘤標記物檢側。該研究結果顯示，小細胞癌中Pro-GRP指標水平、陽性預測率（88.68%）遠高于腺癌及鱗癌，對小細胞肺癌診斷價值高，同國內研究結果較一致[9-11]。NSE是神經內分泌細胞及神經元中特有的一種酸性蛋白酶，可作為小細胞肺癌、神經母細胞瘤等神經內分泌腫瘤的特異性標志。該研究顯示診斷肺癌靈敏度49.71%，雖然較低，但特異度高，且對小細胞癌陽性檢出率高達83.02%，與Yang QX等[13]、丁運生等[14]等報道較一致。肺癌組患者血清SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE水平均顯著高于肺炎組及健康組(P＜0.001),與黃芳等[15]、羅文娟等[16]等報道一致。聯(lián)合檢測的約登指數(shù)0.8744，靈敏度為88.01%，特異度為99.43%，陽性預測值99.01%，準確率94.94%，AUC為0.866，均高于單項檢測 （P＜0.05），同其他相關研究結果一致[9,17-18]。

綜上所述，血清SCCA、pro-GRP、CYFRA21-1、NSE在肺癌中表達水平明顯高于肺炎及健康組，SCCA、CYFRA21-1有助于肺鱗癌診斷，pro-GRP、NSE有助于小細胞肺癌診斷。但單獨檢測的約登指數(shù)、AUC有所局限，而4種腫瘤標志物聯(lián)合檢測可明顯提高肺癌診斷率，降低非肺癌患者誤診率，更有助于臨床診治。