韓春生 伍學強

作者單位：1 鄭州市第一人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 鄭州 450000

2 北京航天總醫(yī)院腫瘤科，北京 100076

淋巴瘤為惡性血液淋巴系統(tǒng)腫瘤[1]，包含霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其中NHL發(fā)病率約占所有淋巴瘤的90%[2]。淋巴瘤是一組異質(zhì)性的腫瘤疾病，可發(fā)生于淋巴結(jié)及胃腸、骨等任何部位，可有淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、消瘦等表現(xiàn)。淋巴瘤可發(fā)生于任何年齡，隨著年齡增長，老年人免疫功能逐漸減退，可能更易患病。目前單克隆抗體、靶向藥物和免疫治療等新治療手段能顯著提高淋巴瘤的療效，但對同時合并心腦血管基礎(chǔ)疾病的患者治療耐受度較低。對于經(jīng)濟壓力大的老年淋巴瘤患者，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP（R-CHOP）方案仍是標準治療方案。一項探討心血管疾病對淋巴瘤治療影響的研究顯示，淋巴瘤的原發(fā)部位、分期及治療過程中是否發(fā)生心血管毒性是淋巴瘤患者死于心血管疾病的獨立影響因素[3]。既往臨床多采用含多柔比星的化療方案治療淋巴瘤，其副作用主要表現(xiàn)為心臟毒性及消化道不良反應(yīng)，老年患者更是難以耐受。本研究主要探討吡柔比星聯(lián)合化療治療老年惡性淋巴瘤的療效，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2018年1月～2019年12月收治的86 例老年惡性淋巴瘤患者作為研究對象，納入標準：①符合惡性淋巴瘤診斷標準[4]；②年齡>60 歲；③自愿加入本研究且治療依從性好。排除標準：①存在多柔比星、吡柔比星等藥物過敏史者；②存在化療禁忌證者；③中途退出者。按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，各43 例。對照組中男25 例，女18 例，年齡62～79 歲，中位年齡69歲，病程6 個月～4年，平均(2.06±0.35)年；研究組中男24 例，女19 例，年齡61～78 歲，中位年齡71歲，病程7 個月～4年，平均（2.09±0.34）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法研究組采用含吡柔比星方案化療：第1天靜脈滴注50mg/m2吡柔比星(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20045982)、1.4mg/m2長春新堿(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20065857)、750mg/m2環(huán)磷酰胺(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20084627)；第1～5 天，口服100mg 醋酸潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)。針對CD20+患者化療前1 天聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗，劑量為375mg/m2，每3 周1 次。對照組采用含多柔比星化療方案：第1 天靜脈滴注多柔比星，劑量為25mg/m2。長春新堿、環(huán)磷酰胺、醋酸潑尼松用法同研究組。兩組患者均連續(xù)治療5d為1 個療程，21d 為1 個周期，連續(xù)治療4 個周期。

1.3 觀察指標對比兩組患者治療前后的白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)水平(采用全自動血液分析儀檢測)、治療總有效率及治療期間的并發(fā)癥發(fā)生率，療效評估標準采用2014年修訂的Lugano 標準[5]，分為完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、穩(wěn)定（Stable disease，SD）和進展（Progre ssive disease，PD）；總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)水平對比治療前，兩組患者白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)水平對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，研究組患者白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)水平均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)水平對比(±s，×109/L)

表1 兩組患者治療前后白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)水平對比(±s，×109/L)

組別例數(shù)白細胞計數(shù)血小板計數(shù)治療前治療后治療前治療后對照組43 3.76±0.10 1.97±0.64 93.24±2.07 54.26±3.47研究組43 3.72±0.08 3.58±0.94 93.26±2.04 92.22±3.75 t 0.1589.4260.1459.812 P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2 兩組患者治療總有效率對比研究組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療總有效率對比（n）

2.3 兩組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生率對比 治療期間，研究組1 例發(fā)生重度粒細胞缺乏癥，對照組4 例發(fā)生重度粒細胞缺乏癥、2 例發(fā)生肺部感染、2 例發(fā)生重度貧血，研究組并發(fā)癥發(fā)生率(2.33%)顯著低于對照組(18.60%)，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=9.314，P<0.05)。兩組患者脫發(fā)常見，未出現(xiàn)嚴重的心臟和腎臟毒性，未發(fā)生化療相關(guān)性死亡。

3 討論

近年來，隨著工業(yè)化推進及人類生活方式的改變，罹患淋巴瘤的人數(shù)及疾病致死率逐年增加。中國人口老齡化問題逐漸凸顯，老年人成為淋巴瘤的高發(fā)人群。相關(guān)資料顯示[6]超過半數(shù)的初發(fā)NHL患者發(fā)病年齡在60 歲以上。年齡是影響淋巴瘤預(yù)后的重要因素[7]，有研究發(fā)現(xiàn)[8，9]老年患者侵襲性NHL 發(fā)生率較高，發(fā)病率隨老年患者年齡增加而增加，且高齡患者生存期更短，生活質(zhì)量更差。相較于年輕患者，老年淋巴瘤患者異質(zhì)性較大,許多患者不能耐受標準劑量或減量化療,甚至部分患者只能對癥支持治療以減輕痛苦，嚴重影響療效，究其原因主要在于老年患者年齡大、身體狀態(tài)差、罹患心腦血管疾病等老年常見基礎(chǔ)病。

隨著科技發(fā)展，越來越多的新藥被嘗試用于治療淋巴瘤。淋巴瘤治療的手段也逐漸由單一依賴化療向免疫治療、靶向治療等個體化、綜合治療手段邁進。但是臨床實踐證明化療在淋巴瘤治療中仍占有重要地位。有研究顯示R-CHOP 方案治療漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）等侵襲性淋巴瘤療效優(yōu)于CHOP 方案[10，11]。利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)化療被多項專家共識及臨床指南推薦為治療侵襲性淋巴瘤的一線選擇。在應(yīng)用CHOP 方案治療淋巴瘤的實踐中臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)由于多柔比星心臟毒性的干擾使得許多患者正常的治療周期不能得到保障，所以CHOP 方案中的多柔比星逐漸被吡柔比星、脂質(zhì)體阿霉素等低心臟毒性的蒽環(huán)類藥物所取代。吡柔比星是阿霉素的異構(gòu)體，屬于半合成蒽環(huán)類藥物，其主要通過干擾DNA、mRNA 合成，發(fā)揮抗癌作用，廣泛應(yīng)用于淋巴瘤、急性白血病的治療。相關(guān)藥代動力學顯示吡柔比星與多柔比星相比，其在體內(nèi)代謝、排泄方面均有顯著優(yōu)勢，而且吸收后心臟組織濃度分布較低，心臟毒性較低。所以更適用于心功能較差的老年NHL 患者。

本研究對兩組老年惡性淋巴瘤患者分別采用吡柔比星及多柔比星化療，結(jié)果顯示對血細胞的影響程度、總有效率、并發(fā)癥發(fā)生率方面，吡柔比星較多柔比星均顯示出明顯優(yōu)勢。對比兩組試驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：治療前兩組患者白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)水平對比差異均無統(tǒng)計學意義，治療后研究組患者白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、治療總有效率均顯著高于對照組。此外吡柔比星組患者并發(fā)癥發(fā)生率(2.33%)顯著低于對照組(18.60%)，與國內(nèi)相關(guān)研究報道中得出的吡柔比星效果優(yōu)于多柔比星結(jié)論基本一致[12]。相較于多柔比星，吡柔比星的毒副作用也較低，在治療過程中僅會引起患者白細胞及血小板輕度減少，老年患者基本可耐受。而且相關(guān)研究也證實吡柔比星與同類的阿霉素(多柔比星)、表阿霉素比較，其在治療乳腺癌等實體腫瘤及惡性血液病中無論療效還是毒副作用方面均具有明顯優(yōu)勢[13,14]。

老年淋巴瘤患者整體療效及總生存期均比年輕患者要差，分析原因可能由于老年患者年齡、體質(zhì)、耐受度等多種因素影響使得化療藥物應(yīng)用強度受到限制。所以對免疫力低下且合并多種基礎(chǔ)疾病的老年淋巴瘤患者，在保證醫(yī)療安全的前提下，為追求更好的療效，選擇合適的化療藥物至關(guān)重要。一項關(guān)于初治老年侵襲性淋巴瘤分層治療的研究[15]顯示，選擇一線治療組合的前提是必須考慮患者身體狀況、重要臟器功能、基礎(chǔ)疾病等因素。隨著人口老齡化問題的日益突出，有必要深入開展針對老年淋巴瘤的臨床研究，以進一步提高老年淋巴瘤患者的療效。有研究[16～18]探討在R-CHOP 治療高危、難治侵襲性淋巴瘤基礎(chǔ)上通過聯(lián)合BTK 抑制劑伊布替尼、蛋白酶體抑制劑硼替佐米、抗血管生成藥物來那度胺等新藥的R-CHOP+X 方案是否可以使患者獲益，結(jié)果顯示這些新藥的加入未能顯著提高療效。目前一些BTK 抑制劑、PI3K 抑制劑、HDAC 抑制劑、CD20 偶聯(lián)劑、去甲基化藥物及免疫治療復(fù)發(fā)難治淋巴瘤的臨床研究正在進行，PD-1單抗、CAR-T 等新的治療手段在某些淋巴瘤治療中初顯療效，但經(jīng)典的R-CHOP 方案仍被多個指南推薦為一線選擇。

綜上所述，吡柔比星聯(lián)合化療可適用于治療老年惡性淋巴瘤，且并發(fā)癥發(fā)生率較低，提示吡柔比星在淋巴瘤治療中有廣泛的應(yīng)用空間。