王宥霖 王 睿 趙振凱 孫 杰 張 媛 湯自潔 張 菡 舒 心 李承新

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京，100853

銀屑病(psoriasis)是一種慢性炎癥性皮膚病，2008年完成的一項(xiàng)基于我國六省市的流行病學(xué)調(diào)查顯示，銀屑病患病率為0.47%[1]。一般認(rèn)為銀屑病是遺傳因素與環(huán)境因素等多種因素相互作用引起，但發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫相關(guān)反應(yīng)。此病尚無根治的方法，目前多采用藥物治療、物理治療、生物治療等方法，以減輕癥狀和皮損、避免反復(fù)、提高患者生活質(zhì)量為目標(biāo)，效果差異大，患者滿意度低。既往研究提示，伴代謝綜合(metabolic syndrome, MS)征的銀屑病患者對傳統(tǒng)治療存在抵抗，傳統(tǒng)治療療效更差[2]。但是伴有代謝綜合征的銀屑病患者是否對生物制劑如阿達(dá)木單抗治療銀屑病的療效有影響，目前國內(nèi)外暫無相關(guān)報道。因此本研究希望通過分析經(jīng)阿達(dá)木單抗治療的斑塊型銀屑病患者，伴代謝綜合征與療效是否存在相關(guān)性，從而判斷伴代謝綜合征銀屑病患者是否對阿達(dá)木單抗療效存在抵抗。

1 資料與方法

1.1 對象 收集2020年11月至 2021年3月就診于我科使用阿達(dá)木單抗治療的斑塊型銀屑病患者，共19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲的斑塊型銀屑病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性點(diǎn)滴型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型、紅皮型銀屑??；(2)除銀屑病外的其他皮膚??；(3)近2周內(nèi)接受銀屑病外用藥治療(維A酸衍生物、維生素D衍生物、糖皮質(zhì)激素等)；(4)近2個月內(nèi)接受銀屑病系統(tǒng)治療(如免疫抑制劑、維A酸衍生物等)或 NB-UVB治療；(5)存在活動性感染如病毒、細(xì)菌(包括結(jié)核桿菌)、真菌感染等；(6)存在心、肝(ALT、AST高于正常上限1.5倍)、腎功能損害(CR高于正常上限1.5倍)；(7)存在造血系統(tǒng)異常(血紅蛋白低于100 g/L、白細(xì)胞低于3.0×109/L、血小板低于100×109/L)；(8)妊娠或哺乳期婦女；(9)既往脫髓鞘病變或多發(fā)性硬化癥病史；(10)惡性腫瘤病史；(11)有生物制劑治療史；(12)近3個月內(nèi)參加過其他臨床研究者；(13)近半年接受降壓藥、降糖藥治療等對代謝綜合征有治療效果藥物的患者；(14)任何其他研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)者。所有患者治療前均行血常規(guī)、血生化、肺部CT以及結(jié)核、乙肝、艾滋、梅毒等感染指標(biāo)檢測以排除生物制劑禁忌癥。治療前與患者充分溝通治療期間可能出現(xiàn)的風(fēng)險與不良反應(yīng)，并與患者簽署知情同意書。

代謝綜合征診斷：根據(jù)2005年IDF(國際糖尿病聯(lián)盟)標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)必要條件：腰圍(中國男性>90 cm，女性>80 cm)。(2)合并以下四項(xiàng)指標(biāo)中任兩項(xiàng)：1)甘油三酯：>1.7 mmol/L或已接受相應(yīng)治療；2)HDL：男<0.9 mmol/L，女<1.3 mmol/L，或已接受相應(yīng)治療；3)血壓：收縮壓≥130 mmHg，或舒張壓≥85 mmHg，或此前診斷過高血壓病或接受過相應(yīng)治療；4)空腹血糖：≥5.6 mmol/L，或已接受相應(yīng)治療，或此前診斷為Ⅱ型糖尿病。

1.2 方法 所有符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者自0周起注射阿達(dá)木單抗80 mg，此后于第1、3、5、7、9、11周分別注射阿達(dá)木單抗40 mg，于第0、4、8、12周觀察皮損及改善情況，即記錄PASI評分，由兩名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師同時分別進(jìn)行，并取均值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 入組患者19例，年齡(36.47±10.26)歲，男18例，女1例，銀屑病皮損1～25年，0周時PASI評分0.5～31.2，伴MS銀屑病患者11例，不伴MS銀屑病患者8例。見表1。

表1 人口學(xué)基線特征

2.2 治療4、8、12周后PASI評分變化情況 經(jīng)阿達(dá)木單抗治療4、8、12周后，19例患者PASI評分自基線時的9.7(2.0,15.6)分別下降到5.2(1.1,6.9)、4.0(0.8,5.4)、3.3(0.4,4.2)。將0、4、8、12周PASI評分納入重復(fù)測量方差分析，發(fā)現(xiàn)Mauchly’s球形檢驗(yàn)顯著性P<0.001，數(shù)據(jù)呈非對稱，采用多變量檢驗(yàn)，顯著性P=0.001，說明不同時間點(diǎn)之間PASI評分均存在差異性，即19例銀屑病患者經(jīng)阿達(dá)木單抗治療后，0、4、8、12周PASI評分呈持續(xù)下降趨勢且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療期間患者PASI變化情況見表2，療效變化見圖1。

1a: 0周；1b: 4周；1c: 12周

表2 治療期間患者PASI變化情況

2.3 伴代謝綜合征與療效之間的相關(guān)性 根據(jù)是否伴有代謝綜合征，將19例患者分為伴有MS和不伴有MS 2組，2組在人口學(xué)等基線數(shù)據(jù)不存在差異(表3)。同樣根據(jù)患者PASI評分，將19例患者分為PASI 75、PASI 90、療效差(療效差指PASI評分改善不足50%)3個等級，3個等級人數(shù)分別為4、10、5。根據(jù)Spearman相關(guān)性得出兩組相關(guān)性r=-0.679，P<0.01(表4)，即伴代謝綜合征與療效間存在重度負(fù)相關(guān)關(guān)系。說明在斑塊型銀屑病患者中，伴有代謝綜合征對阿達(dá)木治療療效更差。

表3 兩組基線數(shù)據(jù)比較

表4 代謝綜合征與療效相關(guān)性

2.4 安全性評估 19例患者中，1例因自行保存不當(dāng)，第8周出現(xiàn)新發(fā)皮疹，考慮為藥物失活所致銀屑病加重。所有患者均無輸液反應(yīng)、局部感染等不良反應(yīng)。無新發(fā)肝腎功能異常。

3 討論

全人源TNF-α抑制劑阿達(dá)木單抗是近年來治療銀屑病使用最廣泛的生物制劑之一，其主要藥理學(xué)作用是與游離的TNF-α結(jié)合，阻斷與細(xì)胞表面TNF-α受體的相互作用，從而調(diào)控TNF-α誘導(dǎo)/調(diào)節(jié)的生物應(yīng)答[4]。阿達(dá)木單抗針對斑塊型銀屑病療效顯著。一項(xiàng)[5]針對斑塊型銀屑病的III期臨床研究顯示，經(jīng)阿達(dá)木單抗治療12周時，77.8%的患者達(dá)到PASI 75；12周時的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(dermatology life quality index，DLQI)阿達(dá)木單抗組下降9.07，遠(yuǎn)高于安慰劑對照組的4.17。除了針對銀屑病療效顯著，不良反應(yīng)也較少。在心血管事件上，ESPRIT研究發(fā)現(xiàn)，使用阿達(dá)木單抗 10年隨訪期間心血管事件的發(fā)生率持續(xù)保持低水平，低于未接受過生物制劑治療的銀屑病患者發(fā)生率。阿達(dá)木進(jìn)行的77項(xiàng)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)匯總[6]，共納入29 967例患者，可見常見不良反應(yīng)如感染、注射部位反應(yīng)、神經(jīng)脫髓鞘等。上述發(fā)病率處于穩(wěn)定低值。

有研究表明，代謝綜合征常與銀屑病共同存在。代謝綜合征是一組基于高血壓、胰島素抵抗、超重/肥胖、脂代謝異常、非酒精性脂肪肝等多種表現(xiàn)的綜合征，銀屑病患者代謝綜合征發(fā)病率升高[7]。一項(xiàng)研究將銀屑病患者按照病情嚴(yán)重程度分為輕、中、重度組，三組患者中代謝綜合征的發(fā)病率分別為22%、56%、98%[8]。有研究顯示伴有代謝綜合征的銀屑病患者，血清CRP水平明顯高于不伴有代謝綜合征的銀屑病患者[9]。

本研究通過對經(jīng)阿達(dá)木治療的19例斑塊型銀屑病患者12周內(nèi)療效與伴代謝綜合征相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木治療斑塊型銀屑病患者療效明顯，73.6%患者經(jīng)12周治療后可達(dá)到PASI 75；伴代謝綜合征與療效呈重度負(fù)相關(guān)。由于銀屑病與代謝綜合征存在共同通路以及相同炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-6、IL-17等[10]，有研究顯示，伴代謝綜合征銀屑病患者經(jīng)治療后，皮損即使得到清除，但炎性狀態(tài)仍舊存在[11]。因此可以推測由于代謝綜合征加重了銀屑病炎癥反應(yīng)從而加重銀屑病病情，合并代謝綜合征的銀屑病患者對于阿達(dá)木單抗治療應(yīng)答反應(yīng)以及療效弱于不合并代謝綜合征的銀屑病患者。經(jīng)過相同治療后，合并代謝綜合征的銀屑病患者達(dá)到不合并代謝綜合征患者的相同療效(如PASI 75)，所需時間可能更長。

本研究首次發(fā)現(xiàn)，伴代謝綜合征銀屑病患者使用阿達(dá)木單抗療效差于不伴代謝綜合征銀屑病患者。但由于樣本量小，觀察時間短，且只通過皮損改善情況作為療效指標(biāo)判定因素，因此接下來需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以及觀察療效時間，對于療效差的患者檢測抗藥抗體、TNF-α等指標(biāo)進(jìn)行評估，同時銀屑病患者療效受到性別、人種、吸煙、體重、銀屑病皮損分布部位等多種因素影響[12]，需要考慮其他影響因素對銀屑病療效的影響，以便進(jìn)行綜合考量。