陳佳林 劉國(guó)艷 周桂芝 田洪青

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

毛發(fā)紅糠疹(pityriasis rubra pilaris，PRP)是一種丘疹鱗屑性炎性皮膚病，病因和發(fā)病機(jī)制不明，常規(guī)治療包括系統(tǒng)應(yīng)用維A酸類藥物、甲氨蝶呤、環(huán)孢素，外用糖皮質(zhì)激素，以及物理治療等，但效果并不理想。近年來(lái)，國(guó)外有超適應(yīng)癥應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療毛發(fā)紅糠疹的病例報(bào)道，且取得了較好的療效，但國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道?，F(xiàn)報(bào)道1例司庫(kù)奇尤單抗成功治療的毛發(fā)紅糠疹病例，并對(duì)既往相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男，44歲。因“全身皮膚鱗屑性丘疹、斑塊2個(gè)月”就診于我院。2個(gè)月前患者無(wú)明顯誘因面頸部出現(xiàn)紅色丘疹、斑塊，上覆糠秕狀鱗屑，逐漸播散至四肢、軀干，部分融合，雙手足角化過(guò)度伴脫屑。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，皮損行病理活檢診斷為“毛發(fā)紅糠疹”，予以口服阿維A 10 mg日3次及環(huán)孢素100 mg日2次治療1周，皮損仍有增加，遂排除禁忌癥后給予阿達(dá)木單抗80 mg皮下注射，并于1周后再次皮下注射阿達(dá)木單抗40 mg，但患者皮損消退不明顯，遂來(lái)我院門診進(jìn)一步診治?；颊哂懈哐獕翰∈?年，目前口服硝苯地平緩釋片及美托洛爾治療，血壓控制較好。家族中無(wú)類似病史。體格檢查：系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。皮膚科檢查：全身皮膚多發(fā)的紅色斑塊、散在的毛囊性紅色丘疹，覆以糠秕狀鱗屑，掌跖角化過(guò)度伴脫屑(圖1a、1b)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)及肝腎功能正常，免疫細(xì)胞因子IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ均未見(jiàn)明顯異常。近期胸部CT未見(jiàn)明顯異常。組織病理示：(腹部)表皮角化過(guò)度、灶性角化不全，棘層輕度增生，真皮淺層血管周圍輕度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。

圖1 1a、1b：治療前；1c、1d：治療8周；1e、1f：治療12周

圖2 表皮角化過(guò)度、灶性角化不全，棘層輕度增生，真皮淺層血管周圍輕度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,2a：×100；2b：×200)

診斷：I型毛發(fā)紅糠疹、高血壓。治療：患者知情同意后，予司庫(kù)奇尤單抗治療：分別于第0、1、2、3、4周皮下注射300 mg，隨后維持該劑量每4周給藥一次。治療3周后患者斑塊厚度明顯變薄，8周后皮損明顯減少(圖1c、1d)，12周后皮損基本消退(圖1e、1f)。治療期間檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能正常。目前隨訪中。

2 討論

毛發(fā)紅糠疹是一種丘疹鱗屑性炎性皮膚病，以角化過(guò)度的毛囊性丘疹、帶鱗屑的橘紅色斑塊和掌跖角化過(guò)度為特征[1]。具體發(fā)病率尚不明確，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異，有兩個(gè)發(fā)病高峰期，分別為0～9歲和40～49歲。根據(jù)發(fā)病年齡、皮損形態(tài)和分布、病程以及與HIV感染的相關(guān)性，分為六型，其中I型即成人發(fā)病型，最為常見(jiàn)，約占55%[2,3]。病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前普遍認(rèn)為其病因和遺傳、維生素A代謝紊亂、感染等有關(guān)[4]。

PRP治療的證據(jù)主要來(lái)源于病例報(bào)道和病例系列，尚無(wú)對(duì)照試驗(yàn)。外用糖皮質(zhì)激素、維A酸類、甲氨蝶呤、其他免疫抑制劑(如硫唑嘌呤、環(huán)孢素)、生物制劑(如TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-17A抑制劑)對(duì)治療PRP有效[5]。總體而言，治療相對(duì)困難，傳統(tǒng)治療通常效果不佳，且起效緩慢?？诜SA酸類藥物是PRP的一線治療，其中阿維A和異維A酸最為常用，劑量分別為0.5～0.75 mg/kg·d、1 mg/kg·d，通常3～6個(gè)月起效，部分患者可能需要更長(zhǎng)的療程，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括皮膚、黏膜干燥、高脂血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高等[6]。對(duì)于維A酸類藥物治療失敗或因?yàn)槎喾N原因無(wú)法應(yīng)用維A酸類藥物時(shí)，甲氨蝶呤可作為替代選擇，劑量為10～25 mg/周，大多數(shù)患者在數(shù)月后起效[7]。少數(shù)病例報(bào)道顯示環(huán)孢素和硫唑嘌呤能有效治療PRP，但臨床改善比較有限[8,9]。近年來(lái)，生物制劑已經(jīng)越來(lái)越多的應(yīng)用在難治性PRP的治療中，且取得較好的療效。其中，TNF-α抑制劑和IL-12/23抑制劑，如英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗應(yīng)用較多，多數(shù)難治性PRP可以獲得緩解，但仍有部分患者治療反應(yīng)差或無(wú)效[10]。對(duì)于此類患者，已有極少數(shù)病例報(bào)道顯示司庫(kù)奇尤單抗治療有效。

司庫(kù)奇尤單抗是一種全人源IgG1單克隆抗體，能選擇性結(jié)合IL-17A并抑制其與IL-17受體的相互作用。目前，一些研究顯示IL-23/Th17軸可能參與到PRP發(fā)病中，同時(shí)也為靶向該通路的治療提供了部分依據(jù)。Feldmeyer等證實(shí)在3例PRP患者治療前皮損中存在明顯上調(diào)的IL-17表達(dá)，且在1例使用烏司奴單抗治療有效的患者中，發(fā)現(xiàn)臨床和組織學(xué)的改善伴隨著皮損中IL-17表達(dá)水平下調(diào)[11]。在另一項(xiàng)使用依奇珠單抗(一種IL-17A抑制劑)治療PRP的單臂實(shí)驗(yàn)中，顯示依奇珠單抗與PRP臨床癥狀和體征的改善相關(guān)，且治療前后皮損真皮IL-17A表達(dá)明顯減少[12]。

國(guó)外已有8篇司庫(kù)奇尤單抗治療毛發(fā)紅糠疹的報(bào)道。我們對(duì)這些患者的基本信息、既往系統(tǒng)治療、使用司庫(kù)奇尤單抗治療效果和不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)(見(jiàn)表1)。包括了12例PRP患者(8個(gè)I型，2個(gè)II型，1個(gè)III型，1個(gè)V型)，僅有1例7歲的兒童患者，其余年齡33～74歲，女3例，男9例。這些患者幾乎都對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效，部分應(yīng)用TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑病情仍然沒(méi)有改善，而在應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療后好轉(zhuǎn)，提示即使常規(guī)治療和其他生物制劑治療失敗的患者，司庫(kù)奇尤單抗仍然可以作為一種治療選擇，使患者獲得臨床改善。僅2例患者聯(lián)合應(yīng)用其他系統(tǒng)性藥物，其余均給予司庫(kù)奇尤單藥方案，劑量和療程幾乎均參考銀屑病給藥方案，83.3%(10/12)患者獲得完全清除，16.7%(2/12)患者獲得部分緩解。值得注意的是，雖然大多數(shù)患者獲得較好的療效，仍有1例患者在使用初期病情加重，停用4周，再次使用時(shí)逐漸獲得緩解，顯示出不同的治療反應(yīng)，具體原因尚不清楚，該作者推測(cè)可能存在潛在的炎癥觸發(fā)因素，或者有另外的炎癥通路參與到該病的發(fā)病中。此外，雖然與傳統(tǒng)治療相比，生物制劑不良反應(yīng)較少，但仍需警惕感染的發(fā)生。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道和本文應(yīng)用司庫(kù)奇尤單抗治療的PRP患者信息

綜上所述，對(duì)于傳統(tǒng)治療或其他生物制劑治療無(wú)效的患者，司庫(kù)奇尤單抗可以作為一種治療選擇，但仍需更多的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)其在PRP中的療效和安全性。