朱蓓蓓 劉 毅 李 婧 宦 靜 倪 琪 楊雪源

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所)，南京,210042

銀屑病(psoriasis)是一種慢性、復(fù)發(fā)性、免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，具有一定的遺傳傾向[1]。典型臨床特征包括局部或廣泛分布，邊界清晰的紅斑或斑塊伴白色鱗屑[2]。我國(guó)銀屑病的發(fā)病率為0.47%～0.59%[3]。銀屑病除了給患者造成明顯的皮膚損害外，病情遷延不愈、反復(fù)發(fā)作還給患者帶來(lái)較大的心理壓力，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在過去的10年中，全球銀屑病治療格局發(fā)生了較大變化，很大程度上是許多與傳統(tǒng)口服系統(tǒng)性治療藥物和光療相比更為安全有效的新型生物制劑臨床試驗(yàn)的開展及成功上市，使患者有了更多治療選擇[4-6]。然而，除了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)須遵守的基本規(guī)范(如CONSORT checklist)外,銀屑病臨床試驗(yàn)的最大挑戰(zhàn)在于如何評(píng)估銀屑病患者的嚴(yán)重程度和治療效果[7]。本研究旨在對(duì)近5年國(guó)內(nèi)外企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，力圖全面分析銀屑病臨床研究中方法學(xué)設(shè)計(jì)及療效評(píng)價(jià)工具等的應(yīng)用情況，為今后我國(guó)銀屑病臨床研究標(biāo)準(zhǔn)化的構(gòu)建提供建議和參考。

1 資料和方法

從全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)(Clinicaltrial.gov)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)審中心(Center for Drug Evaluation, CDE)、藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心(Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)三個(gè)臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)中收集在2016年1月至2020年12月注冊(cè)登記的銀屑病治療藥物臨床試驗(yàn)，通過對(duì)臨床試驗(yàn)的整理，探討國(guó)內(nèi)外銀屑病領(lǐng)域藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、研究終點(diǎn)的現(xiàn)狀，并進(jìn)行對(duì)比分析。

2 結(jié)果

2016-2020年，企業(yè)發(fā)起的適應(yīng)證為銀屑病臨床試驗(yàn)，總計(jì)國(guó)外和國(guó)內(nèi)各有314和123個(gè)臨床試驗(yàn)有試驗(yàn)設(shè)計(jì)的信息。國(guó)外采用隨機(jī)分配患者的試驗(yàn)有77.4%(243/314)；而國(guó)內(nèi)研究則有91.9%(113/123)采用隨機(jī)分配。試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，國(guó)內(nèi)外最常選擇平行對(duì)照的方法，但國(guó)內(nèi)有高達(dá)29.3%(36/123)試驗(yàn)采用了交叉設(shè)計(jì)。本研究納入的銀屑病臨床試驗(yàn)中，國(guó)外有32.2%(101/314)采取了四盲設(shè)計(jì)，這一設(shè)計(jì)遠(yuǎn)高于中國(guó)臨床試驗(yàn)所占比例6.5%(8/123)。國(guó)內(nèi)44.7%(55/123)臨床試驗(yàn)是雙盲法，即對(duì)研究者和參與者隱藏分組信息，39.0%(48/123)臨床試驗(yàn)為開放標(biāo)簽。對(duì)比國(guó)內(nèi)外納入分析的適應(yīng)證為銀屑病的臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中有49.6%(61/123)試驗(yàn)<100例，這個(gè)比例稍高于國(guó)外(43.9%,138/314)。對(duì)于銀屑病試驗(yàn)的研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)，國(guó)外和國(guó)內(nèi)各有28.0%(88/314)和19.5%(24/123)的試驗(yàn)選擇PASI做研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)(表1)。

表1 企業(yè)發(fā)起的銀屑病臨床試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 個(gè)

3 討論

3.1 銀屑病臨床試驗(yàn)方法學(xué)設(shè)計(jì) 中國(guó)有著較高比例的交叉設(shè)計(jì)可能源自較多的生物等效性試驗(yàn)，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定的《生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》，生物等效性試驗(yàn)通常建議使用交叉設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)在于患者自己既是試驗(yàn)組又是對(duì)照組，所以能更好地減少因?yàn)榛€狀況不同所帶來(lái)的研究結(jié)果偏倚；另外，交叉設(shè)計(jì)能在樣本數(shù)相當(dāng)?shù)那闆r下提供較高的檢驗(yàn)效能，因此在生物等效性試驗(yàn)中選擇交叉設(shè)計(jì)可縮短試驗(yàn)時(shí)間以及減少試驗(yàn)的花費(fèi)。但不足是容易出現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中脫落、退出和失訪情況[8]。使用盲法有助于控制試驗(yàn)結(jié)果的偏倚，最高標(biāo)準(zhǔn)的盲法是四盲，即對(duì)受試患者、臨床照護(hù)者、研究者、數(shù)據(jù)分析人員都隱藏患者的分組情況。本研究結(jié)果顯示：國(guó)外采取了四盲設(shè)計(jì)的比例遠(yuǎn)高于中國(guó)臨床試驗(yàn)所占比例，而國(guó)內(nèi)一般的臨床試驗(yàn)是采用雙盲法設(shè)計(jì)。理論上，試驗(yàn)所包含的樣本量越高檢驗(yàn)效能也越高，但是由于樣本量計(jì)算牽涉到需要事先預(yù)估，不同研究組中有多少患者會(huì)達(dá)到研究終點(diǎn)；且同樣需要事先決定，有多少比例患者可從試驗(yàn)藥物中獲益。此外，愿意接受多少比例的第一型及第二型錯(cuò)誤也會(huì)影響到樣本量計(jì)算[8-10]。在沒有公布過多試驗(yàn)相關(guān)信息和研究結(jié)果的注冊(cè)平臺(tái)去比較樣本量的分布有失公允。另外，交叉設(shè)計(jì)在中國(guó)有著較高的比例，其特點(diǎn)正是用較少的樣本量來(lái)達(dá)到一樣的檢驗(yàn)效能，這能部分解釋為何中國(guó)的樣本量相對(duì)較低。

3.2 銀屑病臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn)指標(biāo)可以分為三大類，療效(在銀屑病臨床試驗(yàn)中主要使用ACR, PASI,PGA等常用量表)、安全性、其他。安全性相關(guān)研究多以I期試驗(yàn)為主，而其他終點(diǎn)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)以生物等效性試驗(yàn)和I期試驗(yàn)為主，這些使用其他終點(diǎn)指標(biāo)的研究通常以血液中的藥物濃度當(dāng)研究終點(diǎn)。國(guó)內(nèi)相對(duì)較高比例的其他終點(diǎn)指標(biāo)(國(guó)內(nèi)46.3%，國(guó)外24.2%)同樣是高比例的生物等效性試驗(yàn)。

目前，銀屑病臨床試驗(yàn)常使用量表工具來(lái)幫助醫(yī)生準(zhǔn)確評(píng)估患者疾病的嚴(yán)重程度和治療效果。銀屑病臨床試驗(yàn)最常用的兩個(gè)量表工具包括: 銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index, PASI)[11]和醫(yī)師全面評(píng)估(physician global assessment, PGA或investigator global assessment, IGA)。銀屑病臨床試驗(yàn)中,最重要設(shè)計(jì)點(diǎn)之一是如何評(píng)估藥物療效[12]，有專家提出PASI下降率50%(PASI 50)作為研究終點(diǎn)即可代表治療成功[7，13]。然而，從2012年至今，德國(guó)、意大利、英國(guó)、法國(guó)等許多歐洲國(guó)家的銀屑病治療指南所推行銀屑病治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)由過去的PASI 50逐漸提升至PASI 75、PASI 90，甚至PASI 100作為有效性研究終點(diǎn)[14]。因PASI評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)較為客觀、準(zhǔn)確，PASI一直被視為國(guó)際通行的臨床試驗(yàn)中評(píng)估銀屑病療效的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，銀屑病臨床研究中越來(lái)越多使用PASI評(píng)分作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示，全球和國(guó)內(nèi)選擇PASI作為銀屑病臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)分別占28.0%和19.5%，但PASI評(píng)估復(fù)雜，耗時(shí)較長(zhǎng)，且不同醫(yī)師對(duì)同一銀屑病患者的PASI評(píng)估有所差異，在醫(yī)師對(duì)問卷熟悉程度不高情況下，該測(cè)量工具的可信度會(huì)降低。因此，人工智能化PASI評(píng)估將是今后的發(fā)展趨勢(shì)。相反，PGA很容易被醫(yī)師或患者所理解但卻不能全面地評(píng)估銀屑病且缺乏鑒別較小疾病變化的能力[7]。除此以外，銀屑病臨床試驗(yàn)中還有一些新的評(píng)估工具[7]如lattice system，這項(xiàng)評(píng)估工具已被證明與PASI有良好的相關(guān)性，且該量表工具與PASI相比具有更高的可信度；另外還有美國(guó)國(guó)家銀屑病基金會(huì)(National Psoriasis Foundation,NPF)開發(fā)的銀屑病量表(NPF psoriasis score, NPF-PS)，NPF-PS為了提高評(píng)估者對(duì)銀屑病斑塊厚度評(píng)估的可靠性，還帶有用于厚度測(cè)量的參考卡。另外，在輕度銀屑病患者中(PASI<3)，PASI無(wú)法準(zhǔn)確地評(píng)估藥物療效，仍需要其他量表如NPF-PS[7]。即使目前不斷有新的測(cè)量工具被開發(fā)出來(lái)，但總體來(lái)說，目前最主要的量表工具仍為PASI和IGA，2017-2018年間，在英國(guó)NIH(National Institute of Health)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)上登記的銀屑病藥物臨床試驗(yàn)中全部試驗(yàn)都使用了PASI作為評(píng)估工具。使用頻率排在第二位為PGA/IGA，有超過90%試驗(yàn)都采用了該量表。銀屑病領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)由于牽涉較多的量表，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)的規(guī)范性仍未達(dá)到共識(shí)[7]。銀屑病相關(guān)的臨床試驗(yàn)顯示，目前并沒有一個(gè)最佳量表來(lái)做終點(diǎn)指標(biāo)，通常合并使用PASI、PGA和患者生活質(zhì)量的測(cè)量可以用來(lái)全方位評(píng)估中重度銀屑病對(duì)患者的影響。因此，我們認(rèn)為人工智能化PASI評(píng)估聯(lián)合PGA共同作為中重度銀屑病有效研究終點(diǎn)，有可能成為銀屑病臨床研究標(biāo)準(zhǔn)化構(gòu)建的重要指標(biāo)之一。

眾所周知，銀屑病會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低，然而納入生活質(zhì)量為終點(diǎn)的皮膚病臨床試驗(yàn)稀缺。根據(jù)本研究數(shù)據(jù)分析的結(jié)果顯示，近5年以銀屑病作為適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)中，僅有0.46%(2/437)使用了生活質(zhì)量作主要研究終點(diǎn)；其他皮膚病的臨床試驗(yàn)罕有用患者的生活質(zhì)量改善做研究終點(diǎn)。雖然生活質(zhì)量量表無(wú)法直接測(cè)量藥物對(duì)于疾病的療效，但是生活質(zhì)量的測(cè)量卻能直接反映患者生活的改善程度，此目標(biāo)正符合所有治療藥物的初衷[15，16]。有些患者可能有很嚴(yán)重的皮損，但事實(shí)是這些患者并不會(huì)被這些皮損影響太多的生活質(zhì)量;相反，有些患者可能因?yàn)橐稽c(diǎn)局部皮損而對(duì)日常生活產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響[7]。如果大多數(shù)的臨床試驗(yàn)都以皮損嚴(yán)重程度來(lái)作治療有效性的終點(diǎn)指標(biāo)而忽略了對(duì)患者生活質(zhì)量的評(píng)估，那么試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法反映藥物能為患者帶來(lái)多少實(shí)質(zhì)的益處[15，16]。

臨床試驗(yàn)中使用的生活質(zhì)量量表包括普適性量表medical outcome survey short form 36(SF-36)[17]和Euro QoL[18]等; 而用于皮膚病患者生活質(zhì)量測(cè)量的特異性量表則包括了Dermatology Life Quality Index(DLQI)[19]和Skindex[20]等。生活質(zhì)量量表可用于驗(yàn)證臨床早期的PASI統(tǒng)計(jì)學(xué)改變是否具有臨床意義，從而作為臨床試驗(yàn)中對(duì)皮膚病改善程度的一個(gè)有效補(bǔ)充。

3.3 銀屑病臨床試驗(yàn)的規(guī)范性 臨床試驗(yàn)如果有參考試驗(yàn)指南如CONSORT checklist來(lái)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，基本都會(huì)符合試驗(yàn)的規(guī)范。由于本研究不是從已發(fā)表的臨床試驗(yàn)去分析數(shù)據(jù)，因此無(wú)法全面地比較整體皮膚病試驗(yàn)的規(guī)范性。另外，本研究采用了已登記在注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的臨床試驗(yàn)來(lái)分析試驗(yàn)的質(zhì)量和規(guī)范，其實(shí)“注冊(cè)在數(shù)據(jù)庫(kù)”本身就是屬于試驗(yàn)規(guī)范的要求之一，因此本研究的結(jié)果可能有偏倚(高估了整體銀屑病臨床試驗(yàn)的質(zhì)量)，畢竟我們無(wú)法獲得那些未登記在注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的試驗(yàn)。即使如此，本研究數(shù)據(jù)結(jié)果依然能幫助即將開展的皮膚科臨床試驗(yàn)朝著更高質(zhì)量的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方向邁進(jìn)，以解決更多皮膚病領(lǐng)域的未滿足需求。

我國(guó)皮膚病臨床試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)估尚處于起步階段，國(guó)內(nèi)未有對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行整體評(píng)估的量化標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)注重中國(guó)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施，提高中國(guó)臨床試驗(yàn)的總體質(zhì)量。臨床試驗(yàn)方案研究設(shè)計(jì)是保證臨床試驗(yàn)取得成功并保證其科學(xué)性、可靠性和準(zhǔn)確性的重要依據(jù)。盡管隨著國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)各類指南和指導(dǎo)原則的頒布和不斷更新，我國(guó)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)質(zhì)量和合規(guī)性有了很大程度的提高，但在研究類型、主要終點(diǎn)選擇等關(guān)鍵問題上仍存在諸多疑慮，和國(guó)際先進(jìn)水平相比仍存在一定差距。我們要充分發(fā)揮皮膚病學(xué)專業(yè)優(yōu)勢(shì)，通過證據(jù)薈萃及專家咨詢等方法制定銀屑病臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的關(guān)鍵科學(xué)考量共識(shí)并推廣應(yīng)用。

綜上所述，建立國(guó)家一體化信息平臺(tái)并實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)全流程電子化管理及無(wú)縫對(duì)接，可為我國(guó)臨床試驗(yàn)研究動(dòng)態(tài)化管理提供重要技術(shù)支撐及示范效應(yīng)。能更好地開展臨床試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)估，為今后我國(guó)銀屑病臨床研究標(biāo)準(zhǔn)化的構(gòu)建提供有力的數(shù)據(jù)支撐和技術(shù)保障，回應(yīng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)專業(yè)效率與質(zhì)量提升的訴求，吸引國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)優(yōu)先在我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，加速我國(guó)創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康地發(fā)展。