賀正國，蔣 琳，江登榜，岳 越，李樹生，袁明偉**

(1. 云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，生物基材料綠色制備技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心，云南 昆明 650504；2. 云南南益生物科技有限公司，云南 昆明 650300)

艾司洛爾鹽酸鹽（Esmolol hydrochloride）是1986 年12 月美國FDA 首次批準(zhǔn)生產(chǎn)使用的心血管疾病治療藥物，化學(xué)名4-{[3-（1-甲基乙基氨基）-2-羥基]丙氧基}苯丙酸甲酯鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)如圖1所示. 作用機(jī)制是通過阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)的β-腎上腺素受體來降低心臟收縮的力度和速度，在臨床上主要用作治療心律失常，降低血壓以及緩解心絞痛等[1-2]. 由于艾司洛爾鹽酸鹽甲酯基團(tuán)可被紅細(xì)胞細(xì)胞液中的酯酶快速水解，藥效半衰期僅10 min，只要停止用藥就可以很快消除藥效，從而減少或避免可能發(fā)生的不良用藥反應(yīng). 艾司洛爾鹽酸鹽相較其他常用的β1受體阻滯劑毒副作用小，作用時(shí)間短，是一種超短效的β1受體阻滯劑[3-6]，艾司洛爾鹽酸鹽的活性成分是S構(gòu)型，但是目前成藥是以外消旋體的形式入藥[7].

圖1 艾司洛爾鹽酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig. 1 Chemical structure of esmolol hydrochloride

1982 年Erhardt P W 等以對(duì)羥基苯丙酸為原料，首先以硫酸為催化劑合成對(duì)羥基苯丙酸甲酯，然后與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)合成化合物3，最后與異丙胺開環(huán)反應(yīng)后和氯化氫成鹽合成艾司洛爾鹽酸鹽，三步總產(chǎn)率14%[6]，該方法雖然路線短，但是收率低. 而后便涌現(xiàn)了很多合成方法，如：以對(duì)羥基苯甲醛為原料分別與醋酸酐或丙二酸縮合生成對(duì)羥基肉桂酸1，經(jīng)氫化、甲酯化后與環(huán)氧氯丙烷及異丙胺反應(yīng)后，用氯化氫乙醚溶液成鹽得到艾司洛爾鹽酸鹽[8-9]，總產(chǎn)率分別為17%、39%（圖2，方法A）；有文獻(xiàn)報(bào)道了以對(duì)羥基苯甲醛為原料先后與環(huán)氧氯丙烷、異丙胺反應(yīng)后得到中間體4，再和丙二酸縮合后與氯化氫成鹽，再甲酯化、氫化得到艾司洛爾鹽酸鹽，總收率為40%[10]（圖2，方法B），這兩條路線的缺點(diǎn)是產(chǎn)率低，方法B 是先成鹽，再甲酯化和氫化，這會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)中間體在溶劑里的溶解度有限，需要大量的溶劑，而且還不利于中間體純化.

圖2 艾司洛爾鹽酸鹽的合成路線Fig. 2 Synthetic route of esmolol hydrochloride

通過對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道艾司洛爾鹽酸鹽的合成路線進(jìn)行仔細(xì)研究，分析已報(bào)道路線的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，我們對(duì)合成艾司洛爾鹽酸鹽的路線進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化. 選取對(duì)溴苯酚為原料，首先是在醋酸鈀的催化下與丙烯酸甲酯通過Heck 反應(yīng)合成對(duì)羥基肉桂酸甲酯7，并對(duì)此步所使用的堿和溶劑進(jìn)行了篩選，最優(yōu)條件下Heck 反應(yīng)產(chǎn)率為93%，鈀碳催化氫化對(duì)羥基肉桂酸甲酯得到中間體8，再在碳酸鉀的作用下與烯丙基溴醚化得到中間體9，間氯過氧苯甲酸（mCPBA）氧化得到中間體環(huán)氧化物3，異丙胺開環(huán)氧化物得中間體10，再與氯化氫成鹽得到終產(chǎn)品艾司洛爾鹽酸鹽. 見圖3.

圖3 艾司洛爾鹽酸鹽的合成路線設(shè)計(jì)Fig. 3 Design of synthetic route of esmolol hydrochloride

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 對(duì)羥基肉桂酸甲酯（7）的合成在250 mL 單口瓶中依次加入對(duì)溴苯酚（5.00 g，28.90 mmol）、乙腈96.00 mL、三（鄰甲基苯基）膦（0.88 g，2.89 mmol）、醋 酸 鈀（0.32 g，1.45 mmol）、三 乙 胺（27.10 mL，195.08 mmol），氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶中的空氣，用注射器將丙烯酸甲酯（5.47 g，63.58 mmol）注入到反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)加熱回流反應(yīng)4.0 h. TLC 監(jiān)控反應(yīng)，對(duì)溴苯酚轉(zhuǎn)化基本完全后停止反應(yīng)，反應(yīng)液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，殘余物中加入100.00 mL 乙酸乙酯溶解，加入250.00 mL 水，攪拌10 min，用6.00 mol/L 鹽酸調(diào)pH 至3.00～4.00，分離有機(jī)相，水相用100.00 mL 乙酸乙酯分2 次萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉萃取1 次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)快速柱層析（乙酸乙酯/石油醚）得白色固體4.77 g，為對(duì)羥基肉桂酸甲酯（7），產(chǎn)率93%，熔點(diǎn)：138～140 ℃，化合物7的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.64（d，J= 16.0 Hz，1H，PhCHCH），7.42（d，J= 8.6 Hz，2H，Ph-H），6.86（d，J= 8.6 Hz，2H，Ph-H），6.30（d，J= 16.0 Hz，1H，PhCHCH），5.90（s，1H，Ph-OH），3.81（s，3H，―OCH3）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ：168.3，158.1，145.0，130.2，127.3，116.0，115.2，51.9.

1.2 對(duì)羥基苯丙酸甲酯（8）的合成在250 mL單口瓶中依次加入對(duì)羥基肉桂酸甲酯（4.17 g，23.40 mmol），甲醇78.00 mL，5%鈀/碳0.50 g，氫氣置換反應(yīng)瓶中空氣，氫氣氣氛下常溫常壓攪拌3.0 h，TLC 監(jiān)控反應(yīng)，對(duì)羥基肉桂酸甲酯反應(yīng)完畢，抽濾，用少量甲醇淋洗鈀碳，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，得類白色固體4.19 g，為對(duì)羥基苯丙酸甲酯（8），產(chǎn)率99%，熔點(diǎn)：39～41 ℃，化合物8 的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[12]報(bào)道一致.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.04（d，J= 8.6 Hz，2H，Ph-H），6.75（d，J= 8.6 Hz，2H，Ph-H），5.74（s，1H，Ph-OH），3.67（s，3H，OCH3），2.88（t，J= 7.7 Hz，2H，PhCH2CH2），2.61（t，J= 7.7 Hz，2H，PhCH2CH2）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ：174.1，154.4，132.5，129.5，115.5，51.9，36.2，30.2.

1.3 甲基3-[4-（烯丙氧基）苯基]丙酸酯（9）的合成將對(duì)羥基苯丙酸甲酯（3.65 g，20.25 mmol），丙酮101.00 mL，碳酸鉀（5.35 g，38.69 mmol），碘化鉀（0.34 g，2.03 mmol）依次加入到反應(yīng)瓶中，氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶內(nèi)空氣，注射器吸取烯丙基溴（5.76 g，47.60 mmol）注入到反應(yīng)瓶中，室溫下反應(yīng)8.0 h，TLC 監(jiān)控反應(yīng)，對(duì)羥基苯丙酸甲酯反應(yīng)完全，抽濾，少量丙酮淋洗濾餅，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，殘余物經(jīng)快速柱層析（乙酸乙酯/石油醚）得淺黃色油狀物3.52 g，為甲基3-[4-（烯丙氧基）苯基]丙酸酯（9），產(chǎn)率79%，化合物9 的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[13]報(bào) 道 一 致.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.10（d，J= 8.6 Hz，2H，Ph-H），6.84（d，J= 8.6 Hz，2H，Ph-H），6.10～5.99（m，1H，CHCH2），5.43～5.36（m，1H， CHCH2） ， 5.30～5.24（ m， 1H， CHCH2） ，4.52～4.49（m，2H，OCH2），3.66（s，3H，OCH3），2.89（t，J= 7.8 Hz，2H，PhCH2CH2），2.60（t，J=7.8 Hz，2H，PhCH2CH2）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ： 173.5， 157.3， 133.6， 132.9， 129.3， 117.7， 114.9，69.0，51.7，36.1，30.3.

1.4 4-（環(huán)氧乙烷甲氧基）-苯丙酸甲酯（3）的合成將甲基3-[4-（烯丙氧基）苯基]丙酸酯（3.50 g，158.90 mmol），二氯甲烷159.00 mL，間氯過氧苯甲酸（75.0%，4.39 g，19.07 mmol）依次加入到反應(yīng)瓶中，40 ℃回流反應(yīng)3.0 h，TLC 監(jiān)控，甲基3-[4-（烯丙氧基）苯基]丙酸甲酯反應(yīng)完畢，反應(yīng)液冷卻到室溫后加入200.00 mL 30%硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，攪拌20 min 測溶液不再具有氧化性，靜置分層，分出有機(jī)相，繼續(xù)用160.00 mL 二氯甲烷分2次萃取水相，合并有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉萃取1 次，無水硫酸鈉干燥、抽濾、濃縮，殘余物經(jīng)硅膠快速柱層析（乙酸乙酯/石油醚）得灰白色固體2.73 g，為4-（環(huán)氧乙烷甲氧基）-苯丙酸甲酯（3），產(chǎn)率73%；化合物3 的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[14]報(bào)道一致.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.11（d，J= 8.7 Hz，2H，Ph-H），6.84（d，J= 8.7 Hz，2H，Ph-H），4.19（dd，J= 11.0，3.2 Hz，1H，Ph-OCH2），3.94（dd，J= 11.0，5.6 Hz，1H，Ph-OCH2），3.66（s，3H，OCH3），3.39～3.28（m，1H，CH2CHOCH2） ， 2.94～ 2.83（ m， 3H， Ph-CH2，CHOCH2），2.75（dd，J= 4.9，2.7 Hz，1H，CHOCH2），2.59（t，J= 7.8 Hz，2H，Ph-CH2CH2）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ：173.5，157.2，133.4，129.4，114.9，69.0，51.7，50.3，44.9，36.1，30.2.

1.5 4-{[3-（1-甲基乙基氨基）-2-羥基]丙氧基}苯丙酸甲酯（10）的合成將4-（環(huán)氧乙烷甲氧基）-苯丙酸甲酯（1.98 g，8.37 mmol）溶解在42.00 mL甲醇中，加入異丙胺（4.95 g，83.68 mmol），加熱回流5.0 h，TLC 監(jiān)控，4-（環(huán)氧乙烷甲氧基）-苯丙酸甲酯反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮得微黃色固體2.32 g，熔點(diǎn)：48～50 ℃，為4-{[3-（1-甲基乙基氨基）-2-羥基]丙氧基}苯丙酸甲酯（10），產(chǎn)率94%；化合物10 的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[14]報(bào)道一致.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.10（d，J= 8.6 Hz，2H，Ph-H），6.84（d，J= 8.6 Hz，2H，Ph-H），4.04～3.97（m，1H，CHOH），3.96～3.93（m，2H，OCH2），3.66（s，3H，OCH3），2.91～2.78（m，4H，CH2CH2），2.71（dd，J= 12.1，7.7 Hz，1H，CH（CH3）2），2.59（t，J= 7.8 Hz，2H，CH2NH），1.08（d，J= 6.3 Hz，6H，CH（CH3）2）；13C NMR（101 MHz，CDCl3）δ：173.5，157.4，133.2，129.4，114.8，70.7，68.7，51.7，49.4，49.1，36.1，30.2，23.3，23.1.

1.6 艾 司 洛 爾 鹽 酸 鹽 的 合 成4-{[3-（1-甲 基 乙基氨基）-2-羥基]丙氧基}苯丙酸甲酯（2.32 g，7.85 mmol）溶解在40.00 mL 甲基叔丁基醚中，氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶內(nèi)空氣，反應(yīng)液降溫到-5 ℃，緩慢滴加3.00 mol/L 的氯化氫甲醇溶液，滴完后-5 ℃反應(yīng)1.5 h，體系產(chǎn)生大量的類白色固體，抽濾，少量冷的叔丁基甲基醚淋洗濾餅，五氧化二磷真空干燥得2.38 g 白色固體，熔點(diǎn)：85～86 ℃，為艾司洛爾鹽酸鹽，產(chǎn)率91%.1H NMR（400 MHz，D2O）δ：7.23（d，J= 8.7 Hz，2H，Ph-H），6.97（d，J= 8.7 Hz，2H，Ph-H），4.37～4.24（m，1H，CHOH），4.19～4.00（m，2H，OCH2），3.64（s，3H，OCH3），3.56～3.41（m，1H，NHCH），3.37～ 3.17（m，2H，CH2NH），2.89（t，J=7.3 Hz，2H，Ph-CH2CH2CO），2.68（t，J= 7.3 Hz，2H，Ph-CH2CH2CO） ， 1.36（ dd，J= 6.6， 3.1 Hz， 6H，CH（CH3）2）；13C NMR（101 MHz，D2O）δ：176.6，156.5，133.8，129.6，114.9，69.7，65.7，52.2，51.9，46.8，35.5，29.4，18.3，17.9.

2 結(jié)果與討論

2.1 對(duì)羥基肉桂酸甲酯（7）的合成選擇4-溴苯酚和丙烯酸甲酯這兩種廉價(jià)易得的試劑為初始原料，通過Heck 反應(yīng)偶聯(lián)可以高原子經(jīng)濟(jì)性地構(gòu)建目標(biāo)產(chǎn)物中的丙酸甲酯片段. 催化劑用量為醋酸鈀在4-溴苯酚中的摩爾分?jǐn)?shù)x（C4H6O4Pd）計(jì)為5%，配體用量為三（鄰甲基苯基）膦在4-溴苯酚中的摩爾分?jǐn)?shù)x（C21H21P）計(jì)為10%，丙烯酸甲酯用量是4-溴苯酚摩爾數(shù)的2.2 倍，在堿存在下反應(yīng)4.0～5.0 h，經(jīng)C—C 鍵偶聯(lián)生成對(duì)羥基肉桂酸甲酯. 對(duì)反應(yīng)中使用的堿及溶劑進(jìn)行了簡單篩選（表1），從表1 中可以看出，在以乙腈作溶劑篩選堿時(shí)，三乙胺為堿時(shí)產(chǎn)率最高達(dá)到了93%，而吡啶作堿時(shí)沒有反應(yīng)；接著以三乙胺為堿對(duì)溶劑種類進(jìn)行篩選時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有乙腈作溶劑時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高，以四氫呋喃作溶劑時(shí)，未發(fā)生反應(yīng)，因此4-溴苯酚與丙烯酸甲酯的Heck 反應(yīng)最佳條件為乙腈作溶劑，三乙胺作堿.

表1 不同的堿及溶劑對(duì)Heck 反應(yīng)的影響Tab. 1 Effects of different alkalis and solvents on Heck reaction

2.2 4-（環(huán)氧乙烷甲氧基）-苯丙酸甲酯的合成間氯過氧苯甲酸是富電子烯烴向環(huán)氧乙烷轉(zhuǎn)化的常用試劑，特點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，在二氯甲烷等低沸點(diǎn)溶劑中就能將烯烴氧化成環(huán)氧. 除了間氯過氧苯甲酸本文還嘗試過用雙氧水、過氧乙酸等更為廉價(jià)易得的氧化劑，但是反應(yīng)效果不佳，加熱回流也無反應(yīng)發(fā)生，所以此步還是間氯過氧苯甲酸較好.

2.3 艾司洛爾鹽酸鹽的合成艾司洛爾的成鹽反應(yīng)，已報(bào)道文獻(xiàn)基本采用的是用甲醇作溶劑，然后滴加氯化氫的甲醇溶液，甲醇對(duì)艾司洛爾鹽酸鹽有一定的溶解度，使得產(chǎn)率普遍低于80%. 本文報(bào)道的新合成路線采用甲基叔丁基醚作溶劑，-5 ℃滴加3.00 mol/L 氯化氫甲醇溶液直到不再有固體析出為止，產(chǎn)率可達(dá)91%.

3 結(jié)論

本文以對(duì)溴苯酚為起始原料，經(jīng)過Heck 反應(yīng)生成對(duì)羥基肉桂酸甲酯，氫化后得到對(duì)羥基苯丙酸甲酯，再依次與3-溴丙烯醚化，間氯過氧苯甲酸氧化，異丙胺開環(huán)得到艾司洛爾游離堿，最后與氯化氫甲醇溶液成鹽得到艾司洛爾鹽酸鹽，總計(jì)6 步反應(yīng)，總收率可達(dá)46%. 與傳統(tǒng)的方法對(duì)比，本路線特點(diǎn)是操作簡便，反應(yīng)條件比較溫和，為艾司洛爾鹽酸鹽的合成提供了一種新思路.