謝艾岑 史文倩 梁蓉蓉 吳葆菁 黃花榮

【摘要】目的 評(píng)估哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)（API）和哮喘預(yù)測(cè)評(píng)分（APS）對(duì)兒童哮喘的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 分析266例年齡≥6歲既往有喘息患兒的問(wèn)卷調(diào)查情況，調(diào)查表主要由API和APS的各項(xiàng)參數(shù)組成，包括患兒的一般情況、家族史、喘息情況、過(guò)敏情況和試驗(yàn)性治療情況。利用騰訊問(wèn)卷輸入數(shù)據(jù)并進(jìn)行整理，通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)API與APS對(duì)兒童哮喘的預(yù)測(cè)效能，通過(guò)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)校準(zhǔn)度。結(jié)果 ROC曲線分析顯示，API的寬松指標(biāo)與嚴(yán)格指標(biāo)的AUC分別為0.734與0.718，APS的AUC為0.975， APS的截?cái)嘀禐?.5分。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，2種哮喘預(yù)測(cè)工具的校準(zhǔn)線圖中的實(shí)測(cè)值與期望值貼合，校準(zhǔn)度良好。結(jié)論 2種哮喘預(yù)測(cè)工具的校準(zhǔn)度良好，APS對(duì)兒童哮喘的預(yù)測(cè)價(jià)值高于API。

【關(guān)鍵詞】哮喘;哮喘預(yù)測(cè)指數(shù);哮喘預(yù)測(cè)評(píng)分;預(yù)測(cè)價(jià)值;喘息兒童

Analysis of predictive value of asthma predictive index and asthma prediction score in children with asthma Xie Aicen， Shi Wenqian， Liang Rongrong， Wu Baojing， Huang Huarong. Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Huang Huarong， E-mail： hhrvivi@ 126. com

【Abstract】Objective To evaluate the predictive value of asthma prediction index （API） and asthma prediction score （APS） in children with asthma. Method In this study， 266 children aged≥6 years old with previous history of wheezing were investigated by questionnaire， which was mainly composed of different parameters of API and APS， including general condition， family history， wheezing condition， allergic condition， and response to anti-asthma therapy. The data input from Tencent questionnaire software was collected and analyzed. The predictive efficacy of API and APS was evaluated by the area under receiver operating characteristic （ROC） curve （AUC）， and the calibration was evaluated by Hosmer-Lemeshow good of fit test. Results ROC curve analysis demonstrated that the AUC of the loose index and stringent index of API were 0.734 and 0.718， respectively. The AUC of APS was 0.975. The cutoff value of APS was 4.5. Hosmer-Lemeshow goodness of fit test revealed no significant difference between the predicted value of the model and the actual value. Conclusion The calibration of these two asthma predictive tools is good， and the predictive value of APS is higher than that of API.

【Key words】Asthma;Asthma predictive index;Asthma prediction score;Predictive value;

Children with wheeze

哮喘是兒童常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病之一，以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促和胸悶為主要臨床表現(xiàn)，往往由各種病原體感染或致敏原所觸發(fā)[1-2]。統(tǒng)計(jì)資料顯示，兒童哮喘患病率較前顯著升高，且發(fā)病年齡提前[3-5]。多項(xiàng)長(zhǎng)期、前瞻性隊(duì)列研究顯示，學(xué)齡前兒童喘息的預(yù)后并非完全良性，因此早期識(shí)別及診斷年幼兒童哮喘，并對(duì)其進(jìn)行有效干預(yù)十分必要。然而目前國(guó)內(nèi)外6歲以下兒童哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)明確定義。全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）中指出，6歲以下兒童哮喘的診斷面臨巨大挑戰(zhàn)[1]。由于對(duì)6歲以下兒童缺乏哮喘診斷的相關(guān)檢測(cè)方法，造成兒童哮喘診治的延誤，最終導(dǎo)致患兒生存質(zhì)量下降甚至是病死率升高。近20多年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者曾多次修訂6歲以下兒童哮喘的經(jīng)驗(yàn)性診斷標(biāo)準(zhǔn)，卻始終缺乏循證依據(jù)[6]。直到2018年，我國(guó)學(xué)者運(yùn)用多因素logistic回歸建立診斷模型及評(píng)分系統(tǒng)初步建立了一套適用6歲以下兒童哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即哮喘預(yù)測(cè)評(píng)分（APS），研究結(jié)果顯示該診斷模型實(shí)用性強(qiáng)，有待進(jìn)行大規(guī)模驗(yàn)證研究[7]。2000至2019年，國(guó)外學(xué)者不斷建立不同的前瞻性隊(duì)列研究并加以驗(yàn)證哮喘預(yù)測(cè)工具來(lái)探討學(xué)齡前兒童哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-10]。哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)（API）是目前為止使用最廣泛且最早被驗(yàn)證的哮喘預(yù)測(cè)工具。本研究評(píng)估API和APS對(duì)6歲以下兒童哮喘的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在尋找兒童哮喘早期的最優(yōu)診斷工具，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2018年8月至 2020年10月中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科門(mén)診及住院部收治的、曾患有喘息性疾病的6歲以上兒童作為研究對(duì)象，其中包括哮喘組和非哮喘組患兒。哮喘組患兒納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥6歲;②符合2016年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。非哮喘組患兒納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒年齡≥6歲;②患兒既往曾有喘息史，未經(jīng)過(guò)哮喘規(guī)律治療，至少近1年內(nèi)無(wú)喘息發(fā)作;③曾被診斷為嬰幼兒喘息、喘息性支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎及支氣管肺炎等疾病。排除先天性氣道疾病、先天性心臟病、先天性免疫缺陷、氣管異物和胃食管反流等引起的喘息;排除合并支氣管肺發(fā)育不良、風(fēng)濕免疫性疾病和血液腫瘤疾病等基礎(chǔ)疾病;資料缺失者。本研究方案經(jīng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)SYSEC-KY-KS-2020-156），研究前患兒家屬均已簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

本研究通過(guò)騰訊問(wèn)卷軟件收集數(shù)據(jù)，根據(jù)文獻(xiàn)[10]，初步評(píng)定API是否為陽(yáng)性，包括嚴(yán)格指標(biāo)及寬松指標(biāo)，并根據(jù)文獻(xiàn)[7]計(jì)算APS的總分。門(mén)診由同一醫(yī)師對(duì)患兒及其家屬進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，并通過(guò)騰訊問(wèn)卷的方式錄入相關(guān)資料。住院部由統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員完成病史采集并由同一醫(yī)師查閱已歸檔病案，同樣通過(guò)騰訊問(wèn)卷的方式錄入相關(guān)資料，其中實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（嗜酸性粒細(xì)胞百分比及過(guò)敏原檢測(cè)）通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)系統(tǒng)查閱并錄入問(wèn)卷系統(tǒng)。問(wèn)卷調(diào)查的內(nèi)容主要由API（表1）和APS（表2）的各項(xiàng)參數(shù)組成，包括一般信息、個(gè)人危險(xiǎn)因素、臨床危險(xiǎn)因素。一般信息包括姓名、性別、年齡、聯(lián)系電話（方便隨訪）;個(gè)人危險(xiǎn)因素包括父母哮喘史及父母過(guò)敏史;臨床危險(xiǎn)因素包括濕疹或特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、6歲以前累計(jì)喘息次數(shù)（來(lái)源于APS）、6歲以前1年內(nèi)喘息次數(shù)（來(lái)源于API）、過(guò)敏原檢測(cè)結(jié)果、喘息發(fā)作是否與感冒相關(guān)、治療效果（霧化吸入速效支氣管舒張劑治療是否有效，或經(jīng)4～8周吸入糖皮質(zhì)激素/口服白三烯受體拮抗劑是否有效）、嗜酸性粒細(xì)胞百分比及診斷結(jié)果。其中6歲以上兒童哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)為我國(guó)2016年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

樣本量的估算：根據(jù)我國(guó)新建的哮喘診斷模型的靈敏度（95.8%），特異度（85.9%），假設(shè)容許區(qū)間為±5%，顯著性水平為0.05，Zα = 1.96，根

據(jù)樣本量估算公式[]，按照1∶3的比例，估算本研究需要的病例數(shù)及對(duì)照數(shù)分別為62例和186例。利用騰訊問(wèn)卷軟件輸入數(shù)據(jù)，整理后采用 SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析。運(yùn)用靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性似然比、陰性似然比及約登指數(shù)評(píng)價(jià)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的診斷效能。使用Graphpad Prism 8.0軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算靈敏度和特異度，ROC曲線下面積（AUC）反映不同哮喘預(yù)測(cè)工具對(duì)兒童哮喘的預(yù)測(cè)能力，并采用凈重新分類指數(shù)（NRI）比較2個(gè)模型的預(yù)測(cè)能力。校準(zhǔn)度是反映預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)際結(jié)果符合程度的一個(gè)指標(biāo)，通過(guò)Hosmer-Lemeshow（H-L）擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)價(jià)校準(zhǔn)，該檢驗(yàn)主要用來(lái)比較實(shí)際患病情況和模型預(yù)測(cè)得到的患病情況，所得統(tǒng)計(jì)量χ2值越小，對(duì)應(yīng)的P值越大，校準(zhǔn)越好。最后將本研究數(shù)據(jù)與2018年我國(guó)學(xué)者研究數(shù)據(jù)（原始研究數(shù)據(jù)）進(jìn)行對(duì)比，比較2組數(shù)據(jù)的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、約登指數(shù)和AUC[7]。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、入組患兒的基本信息

本研究共納入266例年齡≥6歲且既往有喘息的兒童為研究對(duì)象?；純耗挲g（8.87±2.53）歲，男155例（58.3%），女111例（41.7%）。其中哮喘組79例（男57例、女22例），非哮喘組187例（男98例、女89例）。

二、哮喘常用預(yù)測(cè)工具的預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)價(jià)

1. 相關(guān)預(yù)測(cè)因素的評(píng)價(jià)

相關(guān)危險(xiǎn)因素的評(píng)估指標(biāo)中，有相應(yīng)癥狀或風(fēng)險(xiǎn)因素且診斷為哮喘的病例數(shù)為A，有相應(yīng)癥狀但不診斷哮喘的病例數(shù)為B，無(wú)相應(yīng)癥狀但診斷為哮喘的病例數(shù)為C，無(wú)相應(yīng)癥狀或危險(xiǎn)因素且不診斷為哮喘的病例數(shù)為D。根據(jù)A、B、C、D分別計(jì)算出各個(gè)危險(xiǎn)因素的靈敏度[A/（A+C）]、特異度[D/（B+D）]、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[A/（A+B）]、陰性預(yù)測(cè)值[D/（C+D）]、陽(yáng)性似然比[靈敏度/（1-特異度）]、陰性似然比[（1-靈敏度）/特異度]及約登指數(shù)[靈敏度-（1-特異度）]，評(píng)價(jià)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的診斷準(zhǔn)確度。其中過(guò)敏性鼻炎的靈敏度最高（0.96），可逆性氣流受限的特異度最高（0.98），累計(jì)喘息次數(shù)≥4次（0.85）、過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性（0.82）、嗜酸性粒細(xì)胞升高（0.81）、可逆性氣流受限（0.89）的靈敏度相對(duì)較高，1年內(nèi)喘息次數(shù)≥4次（0.89）、與上呼吸道感染無(wú)關(guān)的喘息（0.94）的特異度相對(duì)較高，見(jiàn)表3。

2. 哮喘常用預(yù)測(cè)工具的評(píng)價(jià)

2.1 本研究數(shù)據(jù)

采用ROC曲線對(duì)不同哮喘預(yù)測(cè)工具進(jìn)行區(qū)分度的評(píng)價(jià)，其中在API中，嚴(yán)格指標(biāo)和寬松指標(biāo)的AUC相近，APS的AUC最大（圖1）。本研究中，當(dāng)APS為4.5分時(shí)，約登指數(shù)最高為0.836。NRI假設(shè)寬松API為舊模型，APS為新模型，計(jì)算得出Z = 5.720，P < 0.001，提示APS的預(yù)測(cè)能力有所改善，正確分類的比例提高了34.5%。假設(shè)嚴(yán)格API為舊模型，APS為新模型，計(jì)算得出Z = 4.580，P < 0.001，提示APS的預(yù)測(cè)能力有所改善，正確分類的比例提高了36.3%。H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)中，API χ2 = 1.622，P = 0.990;APS的結(jié)果顯示，H-L χ2 =10.126，P = 0.119。2種哮喘預(yù)測(cè)工具的校準(zhǔn)度均提示模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間的差異相近，預(yù)測(cè)模型有較好的校準(zhǔn)能力。

2.2 本研究數(shù)據(jù)與原始研究數(shù)據(jù)的對(duì)比

本研究數(shù)據(jù)與原始研究數(shù)據(jù)中的哮喘常用預(yù)測(cè)工具的準(zhǔn)確度大致相近，2者均顯示APS的AUC更大，具有更佳的臨床預(yù)測(cè)性能，見(jiàn)表4。

討論

兒童哮喘的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)和可逆性氣流受限的證據(jù)，并排除可能引起相關(guān)癥狀的其他疾病[11]。兒童哮喘要進(jìn)行早期識(shí)別、早期診斷，才能做到早期干預(yù)，達(dá)到良好控制[12]。目前，6歲以下兒童哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)明確定義。診斷難點(diǎn)在于：并非所有喘息的兒童都是哮喘;對(duì)于幼齡兒童，缺乏可靠的、量化的客觀診斷指標(biāo)，肺功能檢測(cè)困難。頡雅蘋(píng)等[13]報(bào)道，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞與IL-10 未來(lái)可作為幼兒反復(fù)喘息早期預(yù)測(cè)及治療的新靶點(diǎn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者前期建立的診斷標(biāo)準(zhǔn)往往缺乏循證學(xué)依據(jù)，國(guó)外學(xué)者建立的多項(xiàng)預(yù)測(cè)工具中的預(yù)測(cè)參數(shù)、結(jié)果及驗(yàn)證結(jié)果不一致，難以比較預(yù)測(cè)性能[14]。與此同時(shí)，不少系統(tǒng)綜述的證據(jù)表明，現(xiàn)有的哮喘診斷模型存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，不推薦在臨床實(shí)踐中使用[15-16]。Daines等[15]針對(duì)此局限性，以各大數(shù)據(jù)庫(kù)的預(yù)測(cè)模型為基礎(chǔ)，篩選出7個(gè)性能各不相同的預(yù)測(cè)模型，其中ROC AUC為0.61 ～ 0.82，通過(guò)逆向逐步法篩選出預(yù)測(cè)因子，擬合成多變量logistic回歸模型，通過(guò)比較回歸系數(shù)和優(yōu)勢(shì)比，評(píng)估了每個(gè)模型中使用的預(yù)測(cè)因子與哮喘的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。我國(guó)學(xué)者2018年首次通過(guò)文獻(xiàn)研究及專家征詢的方法建立針對(duì)6歲以下兒童哮喘的APS，但該模型建立和驗(yàn)證的數(shù)據(jù)庫(kù)樣本量偏?。?85例），僅為單中心，在一定程度上可能影響研究結(jié)果[7]。

在多項(xiàng)哮喘預(yù)測(cè)工具中，API是較早提出、在臨床使用最廣泛并得到多次外部驗(yàn)證的一種預(yù)測(cè)工具[17]。圖森研究的初始人群中，API的嚴(yán)格指標(biāo)具有較高的特異度（96.3%），但靈敏度相對(duì)較低（27.5%）。Leonardi等（2011年）在英國(guó)萊斯特州普通人群中的研究結(jié)果顯示，API預(yù)測(cè)萊斯特州人群哮喘的能力與圖森人群相當(dāng)，但預(yù)測(cè)模型的判別能力為中等（C統(tǒng)計(jì)量 < 0.7）。2020年韓國(guó)Lee等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)916名4～6歲的學(xué)齡前兒童橫斷面調(diào)查研究，對(duì)API進(jìn)行外部驗(yàn)證。研究將哮喘定義為在過(guò)去12個(gè)月內(nèi)同時(shí)存在醫(yī)師診斷的哮喘和至少1次喘息發(fā)作。916名學(xué)齡前兒童哮喘患病率為3.9%。API驗(yàn)證結(jié)果顯示嚴(yán)格的API與哮喘診斷呈正相關(guān)關(guān)系，靈敏度為72.2%，特異度為82.0%，診斷準(zhǔn)確度為0.771。本研究中對(duì)API進(jìn)行驗(yàn)證的結(jié)果與原始研究數(shù)據(jù)相近。寬松API的靈敏度較高，能更好地降低漏診率;嚴(yán)格API的特異度較高，一定程度上能降低誤診率。

APS是2018年我國(guó)學(xué)者運(yùn)用多因素logistic回歸模型建立的哮喘診斷模型及評(píng)分系統(tǒng)，用于6歲以下兒童哮喘的診斷。原始研究數(shù)據(jù)顯示，APS的靈敏度為0.958，特異度為0.859，ROC AUC為0.908，最佳診斷界值為4分[7]。本研究顯示，靈敏度為0.97，特異度為0.86，ROC AUC為0.975，最佳診斷界值為4.5分，該值與APS的原始研究數(shù)據(jù)得出的截?cái)嘀到咏?。關(guān)于一致性的評(píng)價(jià)，API和APS均提示模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值相近，兩者均有較好的校準(zhǔn)能力。由于APS是近幾年才由國(guó)內(nèi)學(xué)者提出的6歲以下兒童哮喘診斷模型及評(píng)分系統(tǒng)，在國(guó)內(nèi)外尚無(wú)大規(guī)模前瞻性驗(yàn)證研究。本研究對(duì)已確診為哮喘的6歲以上的患兒進(jìn)行6歲前APS診斷模型的評(píng)分。對(duì)APS進(jìn)行診斷價(jià)值的驗(yàn)證，結(jié)果顯示本研究人群哮喘患者APS的特異度及靈敏度均較高，說(shuō)明APS對(duì)6歲以下兒童哮喘的預(yù)測(cè)具有較強(qiáng)的臨床實(shí)用性。

綜上所述，2種哮喘預(yù)測(cè)工具的校準(zhǔn)度良好，APS的區(qū)分度高于API。

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（收稿日期：2021-04-16）

（本文編輯：林燕薇）