葉瑞翔，文建英，徐學芳，楊春松，詹陽洋，辛麗嬌

(1.眉山市婦幼保健院藥事科，四川 眉山 620000；2.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部，四川 成都 610041；3.四川大學華西第二醫(yī)院成華婦女兒童醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041；4.眉山市婦幼保健院婦產(chǎn)科，四川 眉山 620000)

多囊卵巢綜合征是育齡期女性的常見疾病，以高雄激素水平和持續(xù)無排卵為主要表現(xiàn)，是女性不孕的主要病因之一[1]。多囊卵巢綜合征的發(fā)病機制復雜，病理生理學改變涉及范圍廣。近年來研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者卵巢血管生成異常，間質(zhì)血流增加，而血管生成失調(diào)可能參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展[2]；此外，抗米勒管激素(AMH)的變化也被證實與多囊卵巢綜合征密切相關(guān)[3]。來曲唑是具有代表性的新型芳香化酶抑制劑，能夠通過抑制芳香化酶的生物活性，調(diào)節(jié)雄激素合成與分泌，達到治療多囊卵巢綜合征的目的[4]。作為長效腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，地塞米松被證實可用于治療多囊卵巢綜合征，其可抑制腎上腺激素分泌，增強卵泡對促性腺素的敏感度，與其他促排卵藥聯(lián)合應用可以改善多囊卵巢綜合征患者的癥狀，促排卵作用理想[5]。目前國內(nèi)多見來曲唑與地塞米松分別用于多囊卵巢綜合征的治療，但關(guān)于二者聯(lián)合應用是否可以提高治療效果尚未見較多報道。本研究主要觀察了來曲唑聯(lián)合地塞米松對多囊卵巢綜合征患者血清AMH、一氧化氮(NO)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達的影響，探討該聯(lián)合用藥方案治療多囊卵巢綜合征的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2018年10月至2019年11月眉山市婦幼保健院診治的多囊卵巢綜合征患者155例，均符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[6]中相關(guān)診斷標準；年齡25～40歲，平均(31.17±3.37)歲；體重指數(shù)21.01～26.47 kg/m2，平均(23.45±1.01)kg/m2；患者與家屬對本研究知情同意。排除標準：合并糖尿病、甲狀腺功能障礙等嚴重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；合并其他生殖系統(tǒng)畸形疾病者；合并心、肝、腎等重要臟器功能衰竭者；入組前3個月內(nèi)使用激素類藥物治療或使用其他可能對內(nèi)分泌產(chǎn)生影響的藥物治療者。本研究的實施獲得醫(yī)院倫理委員會的批準同意。對納入的155例患者按照1～155號排序，按照盲法將奇數(shù)患者納入對照組，偶數(shù)患者納入聯(lián)合組。對照組78例患者中，年齡26～40歲，平均(31.09±3.41)歲；體重指數(shù)21.01～26.45 kg/m2，平均(23.41±0.96)kg/m2。聯(lián)合組77例患者中，年齡25～39歲，平均(30.85±3.32)歲；體重指數(shù)21.02～26.47 kg/m2，平均(23.49±1.01)kg/m2。對照組和聯(lián)合組的一般資料相似，有可比性。

1.2 方法

對照組患者在月經(jīng)周期第5日開始口服給予來曲唑片(規(guī)格：2.5 mg)，1次2.5 mg，1日1次，連續(xù)服藥5 d。聯(lián)合組患者在月經(jīng)結(jié)束后第1日開始口服醋酸地塞米松片(規(guī)格：0.75 mg/片)，1次0.75 mg，1日1次，連續(xù)服用至排卵后停藥(通過計算排卵期的方法明確排卵時間)；同時給予來曲唑片，使用方法和劑量同對照組。所有患者在治療期間接受飲食指導，在月經(jīng)結(jié)束后2～3 d時檢查子宮內(nèi)膜厚度，根據(jù)實際情況給予雌二醇。

1.3 觀察指標

(1)相關(guān)激素檢查：分別于治療前、治療結(jié)束時采集患者晨起空腹狀態(tài)下外周肘靜脈血4 ml，處理后使用化學發(fā)光法檢測黃體生成素、睪酮水平表達情況。(2)排卵情況：治療結(jié)束時，檢測并比較兩組患者的成熟卵泡數(shù)和最大卵泡直徑。陰道超聲檢查儀器為Philips-HP11XE型彩色多普勒超聲檢查儀，探頭為凸陣探頭，頻率為2～9 mHz?；颊邫z查期間取截石位，檢查前排空膀胱尿液，操作者觀察并記錄患者成熟卵泡數(shù)及最大卵泡直徑。全部患者的陰道超聲檢查均由同一組彩超室醫(yī)師進行。(3)血清指標：分別于治療前、治療結(jié)束時采集患者晨起后空腹狀態(tài)下外周肘靜脈血4 ml，離心處理后，取上清液，使用武漢華美提供的試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清AMH、VEGF水平；使用改良Griess法檢測治療前、治療結(jié)束時患者的血清NO水平[7]。(4)不良反應：記錄患者在治療過程中發(fā)生的藥物相關(guān)不良反應，常見頭痛、胃腸道反應等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后激素水平比較

兩組患者治療前黃體生成素、睪酮水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結(jié)束時，兩組患者黃體生成素、睪酮水平均較治療前明顯降低，且聯(lián)合組患者治療結(jié)束時黃體生成素、睪酮水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后激素水平比較Tab 1 Comparison of hormone levels between two groups

2.2 兩組治療結(jié)束時排卵情況比較

治療結(jié)束時，聯(lián)合組患者成熟卵泡數(shù)較對照組更多，最大卵泡直徑較對照組更長，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療結(jié)束時促排卵相關(guān)指標檢查結(jié)果比較Tab 2 Comparison of ovulation induction related indicators between two groups at the end of

2.3 兩組患者治療前后血清指標水平比較

治療前，兩組患者血清AMH、NO和VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療結(jié)束時，兩組患者血清AMH、VEGF水平較治療前降低，NO水平較治療前升高；治療結(jié)束時，聯(lián)合組患者血清AMH、VEGF水平明顯低于對照組，NO水平較對照組明顯更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清指標水平比較Tab 3 Comparison of serum indicators levels between two groups before and after

2.4 不良反應

治療期間，聯(lián)合組患者出現(xiàn)乳房脹痛2例，頭痛2例，胃腸道反應1例，不良反應發(fā)生率為6.49%(5/77)；對照組患者出現(xiàn)乳房脹痛1例，胃腸道反應2例，不良反應發(fā)生率為3.85%(3/78)。兩組患者治療期間發(fā)生的上述不良反應均為輕微癥狀，經(jīng)適當處理后消失，組間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.146，P=0.456)。

3 討論

血管正常增生是體內(nèi)各重要組織器官生長的基礎，但血管增生異常會導致囊腫、腫瘤等相關(guān)疾病發(fā)生[8]。研究結(jié)果認為，多囊卵巢綜合征的發(fā)生和發(fā)展除了與遺傳學相關(guān)外，還可能是血管增生異常所致，故推測改善血管增生異常情況可以達到治療的目的[9-10]。

血管增生的主要養(yǎng)分與動力均源于血流供應，血流供應增加將給新生血管提供生長所需養(yǎng)分，加速新生血管的生長[11]。VEGF是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其可以促進血管內(nèi)皮細胞增殖并對血管通透性產(chǎn)生調(diào)節(jié)效果[12]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VEGF在卵巢內(nèi)的異常分泌、異常表達并大量釋放進入血循環(huán)，可能是多囊卵巢綜合征的主要發(fā)病機制之一[13]。本研究結(jié)果顯示，治療前155例多囊卵巢綜合征患者的血清VEGF表達均高于284 ng/L的正常值上限，可見VEGF過表達導致的血管增生異常與多囊卵巢綜合征的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。而在給予患者藥物治療后，其血清VEGF表達均較治療前降低，且聯(lián)合組患者使用來曲唑聯(lián)合地塞米松治療后血清VEGF水平明顯低于對照組(單用來曲唑)，可見聯(lián)合用藥對患者血清VEGF表達的影響更好，較來曲唑單用更利于改善患者血管增生異常的情況，達到治療的目的。來曲唑是芳香化酶抑制劑，不僅能抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，還能阻斷下丘腦-垂體負反饋，增加垂體促性腺激素的表達，發(fā)揮促排卵作用[14-15]。地塞米松能夠?qū)π奂に氐谋磉_產(chǎn)生抑制，同時抑制卵泡環(huán)境中的雄激素，促排卵效果理想[16]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療結(jié)束時黃體生成素、睪酮水平均較對照組低，表明聯(lián)合用藥更利于調(diào)節(jié)多囊卵巢綜合征患者的相關(guān)激素水平；此外，聯(lián)合組患者治療結(jié)束時的成熟卵泡數(shù)多于對照組，最大卵泡直徑長于對照組，說明來曲唑聯(lián)合地塞米松的促排卵效果更高，可能會帶來更理想的受孕率。既往的研究結(jié)果顯示，與屈螺酮炔雌醇片單獨使用比較，屈螺酮炔雌醇片聯(lián)合地塞米松治療多囊卵巢綜合征的促排卵效果更好，患者妊娠率明顯提高[17]。馬立蘋等[18]的研究結(jié)果也證實，地塞米松的促排卵價值很高。但因本研究未對妊娠率進行觀察比較，故聯(lián)合用藥是否可以提高育齡期多囊卵巢綜合征患者的妊娠率，還需在未來進一步行大樣本研究加以驗證。

為進一步證實來曲唑聯(lián)合地塞米松治療多囊卵巢綜合征的效果與安全性，本研究還檢測并比較了兩組患者血清AMH和NO水平。AMH是重要的內(nèi)分泌/旁分泌激素，是臨床衡量卵巢儲備的主要指標，其水平表達與排卵障礙、卵泡形成緊密相關(guān)，參加并調(diào)節(jié)多囊卵巢綜合征的發(fā)生與發(fā)展[19]；NO在女性妊娠期間發(fā)揮重要作用，能夠放松子宮肌層，促進子宮血流量增加，是降低胎兒血管阻力的關(guān)鍵因子，利于胎盤與胚胎的發(fā)育[20]。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束時聯(lián)合組患者血清AMH表達降低，NO表達升高，提示來曲唑聯(lián)合地塞米松可以通過改善多囊卵巢綜合征患者血清AMH、NO表達來達到治療的目的。在安全性方面，本研究治療期間，所有患者均無嚴重不良反應發(fā)生，提示聯(lián)合用藥安全性好。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合地塞米松治療多囊卵巢綜合征較單純使用來曲唑治療更能有效調(diào)節(jié)患者的激素水平，有利于血清AMH、VEGF水平降低，NO水平升高，促排卵效果好，且無較多不良反應發(fā)生，聯(lián)合用藥安全可靠。