劉靈靈，白 楠，王 瑾，蔡 蕓#

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科藥物臨床研究室，北京 100853；2.中國人民解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100853)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一種長時間心肺支持技術(shù)，適用于病情可能逆轉(zhuǎn)且常規(guī)治療無效的急性嚴(yán)重心功能或肺功能衰竭患者。在挽救新型冠狀病毒肺炎患者急性呼吸衰竭、重癥心肌炎過程中，ECMO的作用不容小覷[1]。但有文獻表明，ECMO是心臟移植后侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)的重要危險因素，也是念珠菌感染的獨立危險因素[2-3]。ECMO期間院內(nèi)感染病原體中，念珠菌居前3位，僅次于凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌[4-5]。數(shù)據(jù)顯示，ECMO期間的真菌感染率為0.04%～0.5%，患者如在應(yīng)用ECMO之前或期間發(fā)生真菌感染，將直接導(dǎo)致死亡率升高，升高幅度因年齡、感染時間而異[6-7]。因此，及時、適當(dāng)?shù)厥褂每拐婢帉τ诟尾≡w至關(guān)重要。然而，大多數(shù)IFI患者往往患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥，影響抗真菌藥的吸收、分布、代謝和排泄。ECMO更是加劇了這一復(fù)雜性，給臨床治療帶來了困難，如何在ECMO條件下合理使用抗真菌藥預(yù)防或治療IFI備受關(guān)注。本文基于近年來發(fā)表的關(guān)于ECMO患者應(yīng)用抗真菌藥的相關(guān)研究，對ECMO條件下抗真菌藥的藥動學(xué)(pharmacokinetics，PK)/藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)影響因素以及劑量調(diào)整等內(nèi)容進行綜述，以期為臨床ECMO患者的個體化治療提供劑量參考和循證證據(jù)。

1 ECMO條件下藥物PK/PD的影響因素

ECMO條件下，藥物在患者體內(nèi)的PK/PD會受到藥物自身特點、ECMO支持方案和患者個體差異3個方面因素的影響。

1.1 藥物

1.1.1 親脂性：有研究結(jié)果顯示，親脂性藥物可能更容易被ECMO回路吸附，藥物辛醇-水分配系數(shù)(octanol-water partition coefficient，LogP)可預(yù)測其吸附程度[8-10]。LogP<1提示水溶性，LogP為1～2提示弱水溶性或脂溶性更大，LogP>2提示脂溶性。綿羊動物模型研究結(jié)果亦認(rèn)為，LogP越大，藥物吸附越多，如LogP>2.3被認(rèn)為是高親脂性藥物，回收率降低[11]。而且，ECMO支持期間，親脂性藥物的穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(apparent volume of distribution at steady state，Vss)可能增加，清除率(clearance，CL)降低。

1.1.2 血漿蛋白結(jié)合率：血漿蛋白結(jié)合率<30%，表示低血漿蛋白結(jié)合率；血漿蛋白結(jié)合率為30%～70%，表示中等血漿蛋白結(jié)合率；血漿蛋白結(jié)合率>70%，表示高血漿蛋白結(jié)合率。高血漿蛋白結(jié)合率(>80%)藥物在ECMO回路中更易損失，回收率更低[10]。ECMO回路在吸附藥物的同時也會吸附血漿蛋白，藥物的凈回路損失可能是回路吸附、血漿蛋白結(jié)合之間平衡的結(jié)果[10]。ECMO期間，高血漿蛋白結(jié)合率藥物的CL、Vss同時降低的現(xiàn)象也在綿羊動物模型中得到驗證[11]。

1.1.3 藥物穩(wěn)定性：藥物自身的穩(wěn)定性也會顯著影響ECMO期間的PK。藥物穩(wěn)定性指藥物保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力[12]。藥物在室溫(25 ℃)或生理溫度(37 ℃)條件下能否保持穩(wěn)定，將會影響ECMO回收率[10]。例如，4 g/100 ml的美羅培南溶液在37 ℃下6 h降解超過10%[13]；雖然其LogP(-0.6)和血漿蛋白結(jié)合率(2%)均很低，但其24 h平均藥物回收率僅為20%[10]。米卡芬凈具有光敏性[14-15]，而ECMO回路缺乏避光措施，故可能會發(fā)生光降解[16]。

常用抗真菌藥的基本理化性質(zhì)見表1[17]。

表1 常用抗真菌藥的基本理化性質(zhì)Tab 1 Basic physicalchemical properties of commonly used antifungal drugs

1.2 ECMO

ECMO有2種模式，一種為靜-靜脈模式(venovenous，VV)，僅提供呼吸支持，患者需依賴自身的循環(huán)功能；另一種為靜-動脈模式(venoarterial，VA)，除提供呼吸支持外，也能提供血流動力學(xué)功能。VA模式較VV模式更易發(fā)生獲得性感染；另外，ECMO期間感染率也隨著支持時間的延長而升高[5，21]。

1.2.1 ECMO回路容積：ECMO回路容積為250～400 ml，約相當(dāng)于3 kg體重新生兒的循環(huán)血容量(250 ml)，而僅占70 kg體重的成人血容量(5 L)的8%。因此，灌注量對嬰幼兒表觀分布容積(apparent volume of distribution，Vd)的影響更大。

1.2.2 管路及氧合器類型：有研究結(jié)果顯示，芬太尼在無氧合器的聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)管路的吸附率為80%，而在含氧合器的PVC管路的吸附率為83%～86%，大部分藥物被PVC管路吸附，約5%被氧合器吸附[22]。重組人白蛋白/肝素涂層PVC管路對頭孢菌素和碳青霉烯類等親水性藥物的吸附較少[23]。就氧合器類型而言，與硅橡膠氧合器相比，聚甲基戊烯中空低纖維膜氧合器回路對藥物的吸附較少[9]。

1.2.3 離心泵：與滾輪泵相比，離心泵回路中咪達(dá)唑侖、芬太尼的藥物回收率較高[9]。

1.2.4 灌注液的種類和溫度：由于灌注液的種類及溫度不同，可能會對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，從而影響藥物的PK參數(shù)。體外模擬ECMO回路的研究結(jié)果顯示，回路灌注晶體溶液(如復(fù)方氯化鈉注射液)、血液(人全血)時，氨芐西林的24 h回收率分別為28.2%、84.6%，頭孢唑林24 h回收率分別為78.4%、78.1%。自發(fā)降解實驗中，氨芐西林晶體溶液、全血樣品24 h自發(fā)性降解率分別為0%、38.6%，頭孢唑林晶體溶液、全血樣品24 h自發(fā)性降解率分別為21.9%、29%，伏立康唑血液24 h回收率、24 h自發(fā)性降解率分別為29%、14.8%[20]。

1.3 患者

1.3.1 年齡：隨著年齡增長，患者生長發(fā)育，肝血流量變化，肝藥酶活性變化，全身含水量降低等，新生兒、兒童和成人的PK出現(xiàn)明顯差異[24]。例如，伏立康唑在兒童中的生物利用度為40%～60%，而成人接近100%；2～12歲兒童表現(xiàn)為線性PK代謝，而在給藥劑量>7 mg/kg時2～12歲兒童與成人表現(xiàn)相似，為非線性代謝；兒童的伏立康唑Vd低于成人[25]。

1.3.2 自身疾病狀態(tài)：自身免疫性疾病、全身炎癥反應(yīng)綜合征、毛細(xì)血管滲漏綜合征、低蛋白血癥和多器官功能衰竭等會影響藥物處置過程[21]。使用ECMO的人群中，危重癥患者占有較大比例，對于該類患者，額外液體補充，或血漿蛋白濃度或特性改變，使藥物Vd增加[26]。肝腎功能也會影響藥物代謝和清除。

1.3.3 聯(lián)合用藥：ECMO患者往往病情復(fù)雜，需要聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，而藥物之間的相互作用會影響PK/PD。例如，當(dāng)患者同時使用CYP2C19抑制劑奧美拉唑和伏立康唑時，伏立康唑的藥時曲線下面積(AUC0～t)可增加39%[27]。

1.3.4 合并其他治療：連續(xù)性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy,CRRT)包括連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)、術(shù)后(應(yīng)激狀態(tài))等也會對藥物的PK/PD產(chǎn)生影響。

1.3.5 遺傳變異：患者基因型的不同會引起肝藥酶活性差異，導(dǎo)致藥物代謝速率不同。例如，伏立康唑在CYP2C19酶超快代謝者(CYPC19*17/*17)、快代謝者(CYPC19*1/*17)體內(nèi)代謝加快，需要增加劑量才能達(dá)到與正常代謝者(CYPC19*1/*1)相同的治療效果[28]。

2 ECMO條件下抗真菌藥的劑量調(diào)整

2.1 兩性霉素B

兩性霉素B脂質(zhì)體(liposomal amphotericin B，L-AMB)：Servais等[29]報道了1例29歲肺芽生菌病繼發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的男性患者，ECMO支持期間L-AMB劑量由5 mg/(kg·d)增至7.5 mg/(kg·d)，維持6 d后回調(diào)為5 mg/(kg·d)，患者結(jié)局良好，未見不良反應(yīng)?？紤]到L-AMB的高脂溶性和高血漿蛋白結(jié)合率，其在管路中更易損失，因此，可適當(dāng)提高L-AMB的劑量。Zhao等[30]也報道了1例26歲相似患者，接受VA-ECMO及CRRT支持治療，真菌培養(yǎng)結(jié)果持續(xù)陽性，L-AMB劑量由5 mg/(kg·d)加倍至10 mg/(kg·d)后，藥峰濃度(Cmax)升至92.5 μg/ml，達(dá)到Cmax>83 μg/ml的治療目標(biāo)；同時，氧合器前、后L-AMB濃度分別為91.8、63.3 μg/ml，存在L-AMB回路吸附現(xiàn)象；臨床改善不佳，加用艾沙康唑200 mg，1日2次聯(lián)合治療17 d后，真菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰。但 Foulquier等[31]報道了1例33歲ARDS伴肺曲霉病的女性患者，VV-ECMO支持期間給予L-AMB 4 mg/(kg·d)，Vd為0.4 L/kg，CL為16.2 ml/(h·kg)，AUC0～24 h為133 μg·h/ml，與健康受試者、危重癥患者等的PK參數(shù)相近，認(rèn)為無需調(diào)整L-AMB的劑量。Vallero等[32]報道了1例10歲急性早幼粒細(xì)胞白血病男性患兒，使用L-AMB 3 mg/(kg·d)聯(lián)合卡泊芬凈50 mg/(m2·d)治療肺煙曲霉感染，啟動ECMO并加用奧司他韋抗甲型流感治療，期間未調(diào)整L-AMB及卡泊芬凈的劑量，ECMO支持14 d后撤離，抗真菌療效顯著，且肝腎功能正常。但是，有1篇個案報道基于應(yīng)用L-AMB致ECMO回路壓力急劇增加，推薦優(yōu)先使用非脂質(zhì)體兩性霉素B[33]。由于上述兩性霉素B的使用基本為個案報道，治療經(jīng)驗有限，缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)，研究結(jié)論存在爭議，故對其進行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drugs concentration monitoring，TDM)，更為合理。非ECMO患者抗真菌藥的常用劑量方案及PK參數(shù)見表2。

表2 非ECMO患者抗真菌藥的常用劑量方案及PK參數(shù)Tab 2 Common dose regimens and PK parameters of antifungal drugs in non-ECMO patients

2.2 三唑類藥物

2.2.1 氟康唑：Watt等對氟康唑在ECMO兒科患者中的劑量調(diào)整進行了系列研究。(1)2012年對10名日齡19 d的新生兒開展預(yù)防或治療侵襲性念珠菌感染研究，其中9名新生兒預(yù)防性應(yīng)用氟康唑25 mg/kg，1周1次，1名新生兒治療性應(yīng)用氟康唑12 mg/kg，1日1次[37]。結(jié)果顯示，ECMO回路氟康唑平均回收率為98%，ECMO患兒氟康唑的Vd較非ECMO患兒升高50%～90%(1.3～1.7 L/kg與0.8～1.4 L/kg比較)，兩者CL相似[17 ml/(h·kg)與18 ml/(h·kg)比較]；預(yù)防給藥能達(dá)到與免疫功能低下的成人預(yù)防給藥50～200 mg/d的相似暴露水平(AUC0～24 h為50～200 mg·h/L)；12 mg/(kg·d)治療給藥時，AUC0～24 h為299 mg·h/L，未達(dá)到治療目標(biāo)水平(AUC0～24 h>400 mg·h/L)，建議劑量可增至30～40 mg/kg。(2)2015年，該團隊基于40名日齡22 d的新生兒預(yù)防和治療侵襲性念珠菌感染的數(shù)據(jù)(21名新生兒接受ECMO)，建立了群體藥動學(xué)模型[38]。結(jié)果顯示，ECMO患兒的氟康唑Vd增加，建議預(yù)防方案為負(fù)荷劑量12 mg/kg，維持劑量6 mg/kg，1日1次；治療方案負(fù)荷劑量為35 mg/kg，維持劑量為12 mg/kg。(3)隨后，該團隊開發(fā)的生理藥動學(xué)模型亦支持氟康唑負(fù)荷劑量35 mg/kg用于治療0～18歲ECMO患兒侵襲性念珠菌感染[39]。

2.2.2 伏立康唑：(1)Jung等[40]報道了1例54歲ARDS、敗血癥伴多器官功能衰竭的女性患者，啟用VV-ECMO后給予伏立康唑300 mg/d，煙曲霉陽性，加用卡泊芬凈50 mg/d，7 d后撤離ECMO，煙曲霉轉(zhuǎn)陰，患者康復(fù)。(2)Ruiz等[41]報道了1例31歲暴發(fā)性心肌炎繼發(fā)心源性休克的女性患者，予以VA-ECMO和CVVH支持，伏立康唑由初始方案負(fù)荷劑量6 mg/kg，1日2次，維持劑量4 mg/kg，1日2次，增至8 mg/kg，1日2次，聯(lián)合卡泊芬凈70 mg，1日1次，治療煙曲霉感染。2、3 d后，測得伏立康唑血藥濃度僅為0.5、<0.2 mg/L，提示ECMO對伏立康唑血藥濃度影響較大，停用伏立康唑，改為卡泊芬凈與L-AMB和氟胞嘧啶聯(lián)合治療，患者結(jié)局良好。(3)Spriet等[42]報道了1例17歲中毒性巨結(jié)腸伴休克的男性患者，予以伏立康唑負(fù)荷劑量400 mg，1日2次，維持劑量280 mg，1日2次治療疑似侵襲性肺曲霉病和腦曲霉病。使用ECMO前，伏立康唑谷濃度(Cmin)、Cmax分別為 7.2、7.5 μg/ml，Vd為1.58 L/kg，CL為47.91 ml/min。6 d后，予以VV-ECMO支持，伏立康唑維持劑量增至400 mg，1日2次。ECMO支持2 d后，伏立康唑Cmax、Cmin大幅升高，提示其吸附具有飽和性；平均Cmin為9.65 μg/ml，Cmax為13.91 μg/ml，Vd為1.38 L/kg，CL為49.33 ml/min，相較于健康受試者[43]常規(guī)劑量下(Cmax為5.4 μg/ml，Vd為1.39 L/kg，CL為140 ml/min)，該患者的Cmax升高，CL降低。該患者的基因型為CYP2C19野生型，排除了基因所致的代謝能力低，患者腎功能正常，也排除藥物相互作用，但使用ECMO前伏立康唑的Cmax、Cmin均較高，提示患者自身代謝能力低。(4)Brüggemann等[44]報道1例5歲急性淋巴細(xì)胞白血病的男性患兒，予以VV-ECMO和CVVH支持，伏立康唑6.7 mg/kg，1日2次，治療侵襲性肺曲霉病，伏立康唑血藥濃度僅為0.7 mg/L。為達(dá)到Cmin為1 mg/L的治療目標(biāo)，伏立康唑劑量增至14 mg/kg，1日2次?；純悍€(wěn)態(tài)Cmin為4.22 mg/L，Cmax為8.2 mg/L，AUC升至64 mg·h/L，CL為0.22 L/(h·kg)，AUC0～24 h/最低抑菌濃度達(dá)53.8，遠(yuǎn)超目標(biāo)靶值(20～25)。此時，患兒氨基轉(zhuǎn)移酶升高至正常值上限的3倍，血肌酐為13～34 μmol/L。ECMO支持19 d后，患兒死于凝血功能紊亂。該研究建議兒童使用伏立康唑的最高劑量不超過10 mg/kg。

2.2.3 艾沙康唑：(1)如“2.1”項下所述，Zhao等[30]報道的1例26歲肺芽生菌病繼發(fā)ARDS的男性患者，L-AMB劑量加倍至10 mg/(kg·d)后，臨床改善不佳，聯(lián)合應(yīng)用艾沙康唑200 mg，1日2次，其Cmin由1.9 μg/ml升至4.1 μg/ml，達(dá)到Cmin>3 μg/ml的治療目標(biāo)；同時，氧合器前、后艾沙康唑濃度為3.7、3.4 μg/ml，提示艾沙康唑存在回路吸附現(xiàn)象；高劑量聯(lián)合治療17 d后，真菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰。(2)一項治療IFI的多中心隊列研究評價了艾沙康唑200 mg，每8 h給藥1次，2 d后予以維持劑量200 mg，1日1次的方案[45]。3例接受ECMO的患者中，1例患者給藥12 d后，艾沙康唑血藥濃度為1.79 μg/ml。第2例患者給藥第1、4日的艾沙康唑血藥濃度分別為0.74、0.57 μg/ml；第6日ECMO撤離后，艾沙康唑血藥濃度升至2.44 μg/ml。第3例患者ECMO期間的艾沙康唑血藥濃度為1.7 μg/ml；第12日，加用CRRT支持，艾沙康唑血藥濃度降至0.8 μg/ml；第15日，ECMO撤離，僅予以CRRT支持，艾沙康唑血藥濃度仍<0.9 μg/ml。該研究結(jié)果顯示，ECMO、CRRT的患者使用艾沙康唑的血藥濃度差異較大，建議進行TDM，以達(dá)到目標(biāo)血藥濃度(>1 μg/ml)。

2.3 棘白菌素類藥物

2.3.1 卡泊芬凈：(1)一項基于30例危重癥患者(10予以ECMO支持，21例予以CRRT支持)使用卡泊芬凈預(yù)防真菌感染的臨床試驗，負(fù)荷劑量為70 mg，維持劑量為50 mg，1日1次，群體藥動學(xué)研究結(jié)果顯示，給藥后1～3 d的中央室表觀分布容積(V1)分別為6.04、7.32和7.70 L；平均CL為0.709 L/h，與藥品說明書相近(0.72 L/h)；AUC0～24 h分別為89、68(降低24%)和50(降低44%)mg·h/L，無法達(dá)到最低有效靶值A(chǔ)UC0～24 h(98 mg·h/L)；并認(rèn)為ECMO不會顯著影響卡泊芬凈的PK，無需調(diào)整劑量[46]。(2)有研究報道了1例41歲胰腺炎繼發(fā)敗血癥休克的男性患者，VV-ECMO期間給予卡泊芬凈70 mg，1日1次，其Cmax為11.95 μg/ml，Vd為8.22 L，CL為6.9 ml/min，與健康受試者(Cmax為9.5～12 μg/ml，Vd為8～10 L，CL為10～12 ml/min)[47]相差不大，提示ECMO期間卡泊芬凈所受影響較小[42]。(3)Koch等[48]報道了1例11個月齡嚴(yán)重念珠菌肺部感染的女嬰，予以VV-ECMO支持，應(yīng)用伏立康唑4 d后Cmin較低，換用卡泊芬凈首劑78 mg/m2，維持劑量78 mg/m2，1日1次。首劑后的Cmax為7.43 mg/L，Cmin為1.02 mg/L，均低于文獻報道(Cmax為11.95 mg/L，Cmin為3.73 mg/L)；AUC為69 mg·h /L，低于標(biāo)準(zhǔn)劑量為50 mg/m2兒童的平均AUC(140 mg·h /L)；CL為0.04 L/(h·kg)，高于文獻報道[42]?；純涸谡{(diào)整劑量前死于多器官功能衰竭。ECMO回路的總?cè)莘e為360 ml，約占該患兒總循環(huán)容積的60%，因此，建議在嬰兒應(yīng)用ECMO過程中進行TDM。

2.3.2 米卡芬凈：一項研究為針對12名日齡59 d的ECMO嬰兒預(yù)防或治療侵襲性念珠菌感染的研究[16]。結(jié)果顯示，預(yù)防組嬰兒給予米卡芬凈4 mg/(kg·d)，療程為8 d，第1、4日的AUC分別為 74、117 mg·h/L，均處于甚至高于預(yù)防目標(biāo)暴露水平(37.5～69.5 mg·h/L)。治療組嬰兒給予米卡芬凈8 mg/(kg·d)，療程為6 d，第2、5日的AUC分別為213、178 mg·h/L，超出治療目標(biāo)暴露水平(75～139 mg·h/L)。ECMO嬰兒的Vd(0.64 L/kg)較非ECMO嬰兒(0.34～0.54 L/kg)增加20%～90%，CL[0.041 L/(kg·h)]較非ECMO嬰兒[0.020～0.039 L/(kg·h)]略增加。該研究建議，ECMO患兒米卡芬凈的預(yù)防、治療劑量可分別調(diào)至2.5、5 mg/(kg·d)。

2.3.3 阿尼芬凈：Aguilar等[49]報道了1例69歲的ARDS男性患者，ECMO支持后給予阿尼芬凈負(fù)荷劑量200 mg，1日1次，維持劑量100 mg，1日1次，治療侵襲性念珠菌感染。該患者的Cmax為13.5 mg/L，Cmin為2.19 mg/L，Vss為 18.9 L，CL為0.933 L/h，氧合器前、后的AUC0～24 h分別為107、111 mg·h/L，與危重癥成人患者、一般患者和健康受試者相同劑量下的PK參數(shù)相近(Cmax分別為7.7、7.2和7.0 mg/L，Cmin分別為3.0、3.3和3.1 mg/L，Vss分別為38.8、34.5和35.2 L，CL分別為1.3、1.0和1.0 L/h，AUC0～24 h分別為92.7、110.3和105.9 mg·h/L[50])，因此，無需調(diào)整阿尼芬凈的劑量。

3 TDM

目前，常針對具有明確的暴露-反應(yīng)關(guān)系，但PK特征不可預(yù)測或者治療濃度范圍狹窄的抗真菌藥進行TDM，如氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑。由于ECMO患者應(yīng)用抗真菌藥存在較大的變異性，如L-AMB、艾沙康唑存在ECMO回路吸附現(xiàn)象，進行TDM以優(yōu)化ECMO患者的抗真菌感染治療更為可行(其TDM治療目標(biāo)見表3)?；谀壳暗淖C據(jù)，ECMO成人患者應(yīng)用氟康唑、棘白菌素類藥物無需進行TDM；ECMO患兒應(yīng)用卡泊芬凈時，建議進行TDM。

表3 抗真菌藥的治療藥物監(jiān)測靶值Tab 3 Therapeutic drug monitoring target values of antifungal drugs

總之，如何對使用ECMO的患者進行抗真菌藥劑量優(yōu)化已經(jīng)引起臨床的廣泛重視。但由于該類患者疾病的復(fù)雜性、使用的藥物特性及ECMO自身因素，個體差異較大，患者的PK/PD變化規(guī)律并不一致。少數(shù)研究建立了群體藥動學(xué)模型或生理藥動學(xué)模型，對于某一特定人群進行了劑量模擬和推薦，但仍有待于設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床隨機對照試驗予以驗證。目前，仍建議在有條件的情況下，盡量對使用ECMO的患者進行TDM，保證治療的有效性和安全性。