王 弢，何 森，邊 樺

盡管全膝關節(jié)置換術已經(jīng)成為治療晚期膝關節(jié)退變的有效手段，但全膝置換術后很多患者會出現(xiàn)各種原因造成的疼痛[1]。疼痛既會影響患者的恢復和康復，又會延長患者的住院時間，增加患者的經(jīng)濟負擔。有調查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的抑郁癥發(fā)病率是非糖尿病患者的2倍[2]。度洛西汀是一種選擇性的血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，目前用于治療肌纖維痛，膝關節(jié)骨性關節(jié)炎以及神經(jīng)性疼痛[3-5]。青鵬軟膏是臨床常用的中藥制劑藥膏，對于治療急慢性疼痛都有比較理想的效果。本研究中對度洛西汀聯(lián)合青鵬軟膏治療全膝關節(jié)置換術后疼痛效果以及炎性因子水平的影響進行分析，以求找到一種有效的中西醫(yī)結合治療全膝關節(jié)置換術后疼痛的方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年5月—2020年11月在天津市北辰醫(yī)院骨關節(jié)科進行單側全膝關節(jié)置換術的患者在術前進行中樞敏化量表（central sensitization inventory，CSI）評分[6]，這一問卷包含25個項目，評估內容包括軀體癥狀、情緒及與疼痛敏感度相關的問題，總分0～100分，得分越高代表中樞敏化程度越高，疼痛閾值越低，根據(jù)文獻報道，CSI得分為40為中樞敏化的臨界值，從中隨機選取得分≥40的患者60例，其中男性22例，女性38例；平均年齡為（60.3±5.1）（56～74）歲。根據(jù)評分結果分成≥40（治療組）和＜40(對照組)兩組，兩組都是從術后第一天開始進行，治療組給予鹽酸度洛西汀腸溶片（奧思平，上海上藥中西制藥有限公司，20 mg/片）20 mg，2次/d，青鵬軟膏（西藏奇正藏藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 g) 5 g，外用，2次/d，主要涂抹在膝關節(jié)內側以及后側，內側主要為內側副韌帶走行區(qū)域，需要距離傷口5 cm，后側主要集中在腘窩區(qū)域，對照組則給予塞來昔布(西樂葆，輝瑞制藥有限公司，20 mg/片) 20 mg，口服，2次/d。納入標準：(1)符合初次全膝關節(jié)置換手術條件的單側骨關節(jié)炎患者；(2)既往無精神疾病(3)無精神類藥物使用史；(4)且能遵從完成實驗；(5)內翻畸形的膝關節(jié)；(6)下肢肌力正常，無明顯步態(tài)異常。排除標準：(1)患有感染性或類風濕性關節(jié)炎；(2)對COX-2選擇性抑制劑或阿片類藥物有耐藥性；(3)其他原因造成下肢功能障礙；(4)出現(xiàn)嚴重的心臟或肺部疾病，無法進行手術；(5)有酗酒或藥物濫用史；(6)出現(xiàn)肝臟或腎臟問題；(7)有神經(jīng)系統(tǒng)或心理疾病。(8)外翻畸形的膝關節(jié)。該研究尊重患者知情同意權，簽訂知情通知書，并且同意自愿參加本研究。

1.2 治療方法 所有患者均接受全膝關節(jié)置換術，手術都是由同一位主任醫(yī)生完成，均使用P.F.C.Sigma (Depuy、Johnson & Johnson)假體，麻醉方式均為全身麻醉聯(lián)合股神經(jīng)阻滯?？p合關節(jié)囊前，在關節(jié)囊內注入由羅哌卡因、腎上腺素和地塞米松組成的“雞尾酒”60 mL縫合關節(jié)囊后，將氨甲環(huán)酸1 g溶于10 mL生理鹽水，再注射于關節(jié)腔內?；颊呔葱畜x骨置換術。傷口內沒有放置引流管。所有患者術后12 h后開始使用利伐沙班10 mg，1次/d，連續(xù)服用30 d，以預防下肢深靜脈血栓形成。術后第2天開始使用深靜脈泵，同時穿彈力襪，促進靜脈血液回流。同時逐漸開始進行膝關節(jié)屈伸練習，踝泵訓練，股四頭肌力量訓練，術后第3天復查膝關節(jié)正側位，下肢血管彩超，若無下肢深靜脈血栓形成，則在助行器輔助下逐漸開始行走。

1.3 觀察指標 （1）觀察兩組在術后第3天，第1、2、4、6周時的視覺疼痛模擬評分（VAS）評估患者疼痛改善情況，得分低則說明疼痛較輕。（2）觀察兩組在術后第1、2、4、6周時的膝關節(jié)炎功能指數(shù)評分（WOMAC），評估患者功能改善情況，總共有17個項目，我們采用0-4五級尺度的版本進行分數(shù)計算，從0-68分，分數(shù)越高功能越差[7]。(3)分別在術后第3天，第1、2、4、6周抽取患者空腹靜脈血2mL，3℃離心后留取上層血清置在-80℃冰箱中待用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清白介素-1（IL- 1）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）水平。分裝試劑盒均購自賽默飛生物技術有限公司，具體檢查方法按說明書進行，測得樣本中各因子的質量濃度（pg/mL）。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計分析均基于SPSS 26.0（SPSS 26.0版Windows；IBM）。計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間資料比較采用t檢驗。P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 進行比較后發(fā)現(xiàn)無顯著統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組的步行VAS評分比較 兩組患者在術后第3天進行比較時差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療組在術后第1、2、4、6周評分小于對照組，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組的步行VAS評分比較

2.3 兩組WOMAC功能評分比較 治療組評分在術后第1、2、4、6周小于對照組，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組的WOMAC功能評分比較

2.4 兩組IL-1水平比較 治療組在術后第3天和對照組相比無差異，無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療組在術后第1、2、4、6周水平低于對照組，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組IL-1水平比較

2.5 兩組IL-6水平比較 治療組在術后第3天和對照組相比無差異，無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療組在術后第1、2、4、6周水平低于對照組，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組IL-6水平比較

2.6 兩組TNF-α水平比較 治療組在術后第3天和對照組相比無差異，無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療組在術后第1、2、4、6周水平低于對照組，具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組TNF-α水平比較

3 討論

近年來，疼痛和抑郁癥越來越受到關注，同時經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)二者具有相關性[8]，而且有些疾病的嚴重程度也和抑郁癥有一定關聯(lián)。有研究報道，患有膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者滑膜液中某些炎癥因子濃度的變化與抑郁癥患者的變化水平一致，這可能說明膝關節(jié)骨性關節(jié)炎與抑郁癥可能存在某些聯(lián)系[9]，這就說明將抗抑郁藥物應用于治療疼痛的新方法。中樞敏化是造成疼痛的另一種原因。中樞敏化的機制是痛覺調控中的下行調控系統(tǒng)的信號異常改變，疼痛刺激會導致下行調控抑制功能異常，異常程度和敏化嚴重程度呈現(xiàn)正相關[10]。5-羥色胺能通路和去甲腎上腺素能通路在疼痛的下行調控系統(tǒng)具有重要作用。度洛西汀能夠抑制5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞系統(tǒng)，減少二者的濃度，進而影響中樞性疼痛信號的傳導[11]。一項回顧性橫斷面研究顯示，647例骨關節(jié)炎伴有抑郁癥的患者在接受抗抑郁藥物治療后，67.8%的患者膝關節(jié)疼痛癥狀得到改善[12]。有研究報道，度洛西汀能夠激活阿片受體，在膝關節(jié)置換術后應用度洛西汀能夠減少嗎啡的用量，這也進一步說明度洛西汀具有鎮(zhèn)痛作用[12]。

青鵬軟膏是我國傳統(tǒng)藏藥的經(jīng)典配方，由棘豆、 亞大黃、 寬筋藤、 鐵棒錘、 安息香、 麝香、 訶子、 毛訶子、 余甘子9種傳統(tǒng)藏藥組成，各種成分依據(jù)君臣佐使的理論依據(jù)，發(fā)揮消腫止痛、活血化瘀、疏通血氣的功效[13-14]。近年來一直應用于治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎、肱骨外上髁炎、痛風、急性軟組織損傷等。在濕疹動物模型中發(fā)現(xiàn)，青鵬軟膏能夠降低血液中IL-1、 IL-6和TNF-α的水平，減少炎性細胞增殖，有效地減輕濕疹引起的紅斑、水腫等癥狀[15]。同時在類風濕動物模型中也發(fā)現(xiàn)，青鵬軟膏能夠降低滑膜中IL-1、 TNF-α的蛋白及mRNA表達，說明青鵬軟膏具有明顯的降低炎癥反應的作用[16]。

全膝關節(jié)置換手術后由于創(chuàng)傷導致體內出現(xiàn)炎癥反應，血液中的炎性因子濃度升高，繼而導致周圍組織腫脹、疼痛，其中比較重要的炎性因子就是IL-1、IL-6、TNF-α，其中IL-6和膝關節(jié)疼痛嚴重程度呈正相關，IL-1、TNF-α濃度和炎癥反應、超敏反應等的程度也有相關性，這三項指標也被用來評價藥物治療效果，其敏感性較高[17]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，中樞敏化程度升高后，也會出現(xiàn)炎性因子濃度升高。應用度洛西汀聯(lián)合青鵬軟膏可以降低全膝關節(jié)置換術后疼痛患者血清IL-1、IL-6、TNF-α濃度，但是術后第三天時發(fā)現(xiàn)炎性因子變化無差異，可能與手術刺激在術后第3天時達到最嚴重的程度有關，在此期間即使經(jīng)過治療效果也不十分明顯。隨著時間逐漸推移，這些患者在術后第1、2、4、6周時血清炎性因子濃度經(jīng)過治療逐漸下降，疼痛評分降低，膝關節(jié)功能評分逐漸升高，說明這種治療起到了鎮(zhèn)痛的作用，這樣也避免聯(lián)合應用不同種類口服鎮(zhèn)痛藥物所帶來的不良反應。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，單獨使用塞來昔布對于中樞敏化嚴重的患者，治療效果欠佳。因此我們也逐步要在臨床中開始對于入院的患者進行中樞敏化的評估，根據(jù)不同的患者進行更加具有針對性的鎮(zhèn)痛治療。

綜上所述，度洛西汀聯(lián)合青鵬軟膏能有效減輕全膝關節(jié)置換術后疼痛，且患者的耐受性良好，無嚴重不良反應。因此我們認為可以在全膝關節(jié)置換術后鎮(zhèn)痛方案中加入度洛西汀聯(lián)合青鵬軟膏方案，能使患者獲得更高的滿意度。