李金燕 楊 帆 陸思顏

(1 桂林醫(yī)學(xué)院研究生院，廣西桂林市 541001，電子郵箱:694673395@qq.com；2 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西桂林市 541001)

糖尿病是一種以慢性血糖升高為特征的代謝性疾病，其可增加心血管疾病尤其是冠心病的患病風(fēng)險，而并發(fā)心血管事件是糖尿病患者致殘、致死的主要原因[1]。對于糖尿病患者，胰島素抵抗、慢性高血糖、慢性低度炎癥刺激等內(nèi)在環(huán)境因素，以及肥胖、血脂升高、高血壓等危險因素，很容易誘發(fā)冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生或促進其發(fā)展，甚至可導(dǎo)致高危冠狀動脈的斑塊形成[2]。冠狀動脈造影檢查是篩查冠狀動脈病變的主要手段，但其費用較高，且屬于有創(chuàng)操作，因此很難成為冠狀動脈病變常規(guī)篩查的手段。有研究顯示，當(dāng)冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定時，斑塊周圍血栓及血小板聚集，并釋放出大量炎性物質(zhì)，刺激白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-17、C-X-C基序趨化因子配體(C-X-C motif chemokine ligand,CXCL)1和CXCL2生成,促使中性粒細(xì)胞在斑塊破裂處聚集[3]，從而使外周血管中性粒細(xì)胞數(shù)量升高，因此中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞數(shù)量均可預(yù)測冠狀動脈病變[4-6]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值作為一項整合型炎癥指標(biāo)，與糖尿病并發(fā)癥[7]、冠心病[4]、慢性阻塞性肺疾病[8]、新型冠狀病毒肺炎[9]等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。但對于2型糖尿病患者，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞或兩者的比值是否對冠狀動脈病變有評估價值，目前尚未完全清楚。本研究探討中性粒細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值用于評估2型糖尿病患者是否合并冠心病的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2020年6月因急性胸痛在桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的79例2型糖尿病患者作為研究對象。2型糖尿病的診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，即糖尿病典型癥狀加以下3項中的其中一項即可診斷：隨機血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7.0 mmol/L、OGTT后2 h血糖≥11.1 mmol/L；如無典型癥狀者，需再次檢測證實。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡31～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒及高滲高血糖綜合征、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重肝腎功能損害、周圍血栓栓塞性疾病、先天性心臟病、近期有感染及發(fā)熱、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、風(fēng)濕性疾病、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)相關(guān)疾病、惡性腫瘤放化療后、近期有口服抗血小板類藥物及降脂相關(guān)藥物史、Killip分級或美國紐約麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅲ級或Ⅳ級、近期有腦卒中病史的患者。其中男性50例，女性 29 例。根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果，將患者分為糖尿病合并冠心病組(A組，至少有1支冠狀動脈狹窄程度≥50%)49例和糖尿病合并冠狀動脈狹窄組(B組，冠狀動脈狹窄程度<50%)30例。另選取34例健康正常人作為C組。研究對象對本研究知情同意，本研究已通過桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會嚴(yán)格審查。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料：收集所有研究對象的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、高血壓病史、糖尿病病程、吸煙史(連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者)。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測：采集患者空腹靜脈血，送至檢驗科采用全自動流式血細(xì)胞計數(shù)儀及西門子ADVIA 2400生化分析儀檢測淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血小板分布寬度、平均血小板體積、血小板壓積、大型血小板比率、糖化血紅蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、二氧化碳、腎小球濾過率、胱抑素C、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、同型半胱氨酸、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A、載脂蛋白B水平，并計算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、LDL-C/HDL-C比值、單核細(xì)胞/HDL-C比值。所有操作均按照說明書執(zhí)行。

1.2.3 冠狀動脈造影檢查：使用飛利浦FD20平板血管造影系統(tǒng)行冠狀動脈造影。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(QR)表示，正態(tài)分布且方差齊的資料采用方差分析進行比較，否則采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析2型糖尿病患者合并冠心病的影響因素；受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價中性粒細(xì)胞水平、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值診斷2型糖尿病患者合并冠狀動脈病變的價值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 與C組比較，A組和B組年齡、高血壓比例以及空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿酸水平均升高，A組男性比例、中性粒細(xì)胞計數(shù)、三酰甘油水平、LDL-C/HDL-C升高，而單核細(xì)胞計數(shù)、總二氧化碳水平、HDL-C、單核細(xì)胞/HDL-C降低，B組體質(zhì)指數(shù)升高(均P<0.05)。與B組比較，A組男性比例、中性粒細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、LDL-C水平、LDL-C/HDL-C比值、單核細(xì)胞/HDL-C比值、載脂蛋白B水平均升高(均P<0.05)。見表1。

2.2 2型糖尿病患者合并冠心病的影響因素 以至少1支冠狀動脈病變狹窄程度≥50%為因變量(否=0，是=1)，以男性患者比例、中性粒細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、LDL-C、LDL-C與HDL-C比值、單核細(xì)胞與HDL-C比值、載脂蛋白B為自變量(均為連續(xù)變量)進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞計數(shù)與糖尿病患者合并冠心病有關(guān)(P<0.05)，見表2。

表1 3組基線資料及實驗室指標(biāo)的比較

2.3 中性粒細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值評估2型糖尿病患者合并冠心病的價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值評估2型糖尿病患者合并冠心病的曲線下面積為0.765(95%CI：0.662，0868；P<0.001)，臨界值為2.53時，靈敏度為63.3%，特異度為86.7%；中性粒細(xì)胞計數(shù)評估2型糖尿病患者合并冠心病的曲線下面積為0.857(95%CI：0.777，0.938；P<0.001)，取臨界值為5.1×109/L時，其靈敏度為69.4%，特異度為88.6%。見圖1。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 中性粒細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值評估2型糖尿病患者合并冠心病的ROC曲線

3 討 論

脂質(zhì)滲入、損傷應(yīng)答、慢性炎癥等機制學(xué)說被認(rèn)為與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)?；罨闹行粤＜?xì)胞可產(chǎn)生中性粒細(xì)胞肽，后者可刺激人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞，引起單核細(xì)胞黏附和轉(zhuǎn)運，繼而引發(fā)巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激，促使泡沫細(xì)胞形成，從而參與粥樣斑塊形成[11]。中性粒細(xì)胞還可釋放髓過氧化物酶及過氧化氫，導(dǎo)致冠狀動脈病變梗死區(qū)炎癥加重，使心肌細(xì)胞減少[12]。髓過氧化物酶還可以誘導(dǎo)LDL氧化，并消耗血管內(nèi)皮產(chǎn)生的一氧化氮，增加動脈粥樣硬化風(fēng)險[13]。有研究顯示，髓過氧化物酶抑制劑可以保護血管內(nèi)皮細(xì)胞免受中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的損傷，繼而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展[14]。還有研究顯示，白細(xì)胞分泌的趨化因子配體3還可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨向動脈粥樣硬化斑塊，從而加速動脈病變[15]。以上研究提示，動脈粥樣硬化的發(fā)生與炎癥反應(yīng)、氧化損傷密不可分，其中中性粒細(xì)胞可能參與該過程。糖尿病是以慢性血糖升高為特點的代謝性疾病，在高血糖環(huán)境下，中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞外網(wǎng)狀陷阱中的循環(huán)標(biāo)志物增加，造成血管內(nèi)皮損傷，形成斑塊。有研究顯示，糖尿病患者冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率明顯高于正常人群[2]，而中性粒細(xì)胞是否參與糖尿病患者冠狀動脈病變的發(fā)生，目前尚未明確。本研究結(jié)果顯示，A組中性粒細(xì)胞計數(shù)均高于B組和C組(P<0.05)，提示中性粒細(xì)胞可能與糖尿病患者合并冠狀動脈病變有關(guān)；Logistic回歸分析顯示中性粒細(xì)胞計數(shù)是2型糖尿病患者合并冠心病的影響因素(P<0.05)，這提示中性粒細(xì)胞計數(shù)或許可用于評估2型糖尿病患者的冠狀動脈病變。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值是近期發(fā)現(xiàn)的炎癥標(biāo)志物，與動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)[16-17]，但其與2型糖尿病并發(fā)冠心病的關(guān)系如何，相關(guān)研究報告較少。本研究結(jié)果顯示，A組中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值高于B組，提示中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與2型糖尿病合并冠心病有一定關(guān)系，且其評估2型糖尿病患者是否合并冠心病的曲線下面積為0.765，因此我們認(rèn)為其在評估2型糖尿病患者是否合并冠心病中有一定的價值。但多因素分析結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值并不是2型糖尿病患者合并冠心病的影響因素，與相關(guān)研究報告的結(jié)果[18-19]不符，這可能與本研究中樣本量較小有關(guān)，今后需增加樣本量進一步研究。

冠狀動脈造影檢查是診斷冠狀動脈病變的主要方法，但其為有創(chuàng)操作，且價格較高，部分糖尿病患者出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀時難以接受該檢查以篩查冠狀動脈病變。而中性粒細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值的檢測方法較為簡單，患者普遍能接受。本研究結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞計數(shù)評估2型糖尿病患者是否合并冠心病的曲線下面積為0.857，臨界值為5.1×109/L時，其靈敏度為69.4%，特異度為88.6%，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值評估2型糖尿病患者是否合并冠心病的曲線下面積為0.765，提示這兩個指標(biāo)均能較好地評估2型糖尿病患者是否合并冠心病，這或許能為基層醫(yī)院開展2型糖尿病患者冠狀動脈病變的篩查提供指導(dǎo)依據(jù)。

綜上所述，2型糖尿病患者合并冠心病時中性粒細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值升高，其中中性粒細(xì)胞計數(shù)升高時2型糖尿病患者合并冠心病的可能性大。中性粒細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在評估2型糖尿病患者是否合并冠心病中具有一定的價值。