林土連 呂俊健 何秋明 夏 波 吳 強(qiáng) 鐘 微

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）是指由于膈肌發(fā)育不良導(dǎo)致腹腔臟器經(jīng)膈肌缺損疝入胸腔的一種先天性疾病，是新生兒較常見(jiàn)的危重癥之一，病死率約30%，重癥患者病死率達(dá)50%～60%，部分存活的CDH患者也長(zhǎng)期受累于肺發(fā)育不良及肺動(dòng)脈高壓［1］。隨著產(chǎn)前影像學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的胎兒CDH得到了產(chǎn)前診斷。目前產(chǎn)前評(píng)估指標(biāo)與CDH患者預(yù)后之間的關(guān)系仍是醫(yī)師及患者家屬所關(guān)注的重點(diǎn)。本研究旨在總結(jié)中重度胎兒膈疝的產(chǎn)前評(píng)估及預(yù)后情況。

材料與方法

一、一般資料

以廣州市婦女兒童醫(yī)療中心胎兒醫(yī)學(xué)中心2017年1月1日至2020年3月31日收治的62例先天性膈疝患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕31＋6周前在本院行產(chǎn)前超聲檢查；②孕32周后在本院行磁共振檢查；③胎兒出生后在本院進(jìn)行積極救治。排除標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前通過(guò)染色體及微陣列基因組雜交技術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)致病性染色體核型或重大遺傳??；②合并心臟結(jié)構(gòu)畸形。本研究共納入62例，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均簽署知情同意書。

二、胎兒CDH嚴(yán)重程度劃分標(biāo)準(zhǔn)

由胎兒醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行多學(xué)科產(chǎn)前評(píng)估，對(duì)篩查懷疑胎兒CDH的孕婦進(jìn)行詳細(xì)檢查，抽取羊水或臍帶血排除胎兒攜帶致病性染色體核型或重大遺傳病，完善胎兒心臟彩色多普勒超聲檢查。重點(diǎn)進(jìn)行胎兒超聲及核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），以評(píng)估CDH胎兒肺部、肝臟有無(wú)疝入及疝入情況。滿足以下任意一項(xiàng)可判定為中重度胎兒CDH：①超聲測(cè)量肺頭比實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的比值（observed／expected lung-to-head ratio，o／e LHR）＜45%；②MRI測(cè)量總肺體積實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的比值（observed／expected total fetal lung volume，o／e TFLV）＜35%；③MRI測(cè)量預(yù)測(cè)肺容積比（percentage of predicted lung volume，PPLV）＜28．55%［2－4］。不滿足上述任意一項(xiàng)者，判定為輕度胎兒CDH。本研究根據(jù)胎兒超聲和MRI結(jié)果分為輕度CDH組（29例）和中重度CDH組（33例）。

三、膈疝患者使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）指征

根據(jù)2016年歐洲CDH專家共識(shí)，符合其中一項(xiàng)可啟動(dòng)ECMO輔助治療：①無(wú)法維持動(dòng)脈導(dǎo)管前SpO285%以上或?qū)Ч芎骃pO270%以上；②有效通氣下pH＜7．15，動(dòng)脈血PaCO2持續(xù)上升；③需吸氣峰壓＞28 cm H2O或平均氣道壓＞17 cm H2O才能維持SpO2＞85%；④pH持續(xù)＜7．15且乳酸≥5 mmol／L；⑤無(wú)法改善的低血壓，12～24 h內(nèi)尿量＜0．5 mL·kg－1·h－1；⑥氧合指數(shù)≥40持續(xù)3 h以上［5］。

四、新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）

PPHN是指因生后肺血管阻力持續(xù)增高引起的心房和（或）動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液右向左分流，臨床上可出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥等癥狀，診斷標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)：①臨床依據(jù)：動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)口前（右上肢）與動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)口后（下肢）動(dòng)脈血氧分壓差10～20 mmHg（1 mmHg＝0．133 kPa），或右上肢SpO2高于下肢5%或以上。②患者出生后心臟超聲：肺動(dòng)脈收縮壓＞35 mmHg或超過(guò)體循環(huán)收縮壓的2／3；或存在心房或動(dòng)脈導(dǎo)管水平的右向左分流［6］。出院后肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：平均肺動(dòng)脈壓力＞25 mmHg。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20．0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組間出生胎齡、出生體重、診斷孕周、o／e LHR、o／e TFLV、PPLV符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；兩組間性別、側(cè)別、肝臟疝入、疝囊及預(yù)后情況等計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、產(chǎn)前評(píng)估不同程度胎兒CDH出生后存活情況

按產(chǎn)前評(píng)估情況將62例胎兒分為中重度CDH組（33例）和輕度CDH組（29例），中重度CDH組出生后，符合ECMO指征者15例，其中行ECMO輔助治療10例，存活5例；拒絕ECMO輔助治療5例，無(wú)一例存活；未達(dá)ECMO指征者18例均存活；存活率為69．7%（23／33）。29例輕度CDH患者存活率為100%（29／29），其中1例行膈疝修補(bǔ)術(shù)后并發(fā)PPHN、嚴(yán)重低氧血癥及血壓且不能維持，達(dá)ECMO指征，經(jīng)ECMO輔助治療后存活；28例未達(dá)ECMO指征均存活。

二、中重度與輕度CDH胎兒產(chǎn)前及產(chǎn)時(shí)情況比較

兩組性別構(gòu)成、出生胎齡、出生體重、膈疝側(cè)別、MRI是否發(fā)現(xiàn)疝囊比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；中重度CDH組的5 min Apgar評(píng)分＜7分、肝臟疝入的人數(shù)比例高于輕度CDH組；中重度CDH組的首診孕周、o／e LHR、o／e TFLV、PPLV低于輕度CDH組（P＜0．05），見(jiàn)表1。

表1 胎兒中重度CDH與輕度CDH產(chǎn)前及產(chǎn)時(shí)情況比較Table 1 Comparison of prenatal and intrapartum information of fetal CDH

三、中重度與輕度胎兒CDH預(yù)后比較

中重度胎兒CDH組出生后存活率低于輕度CDH組，而符合ECMO指征率、PPHN發(fā)生率均高于輕度胎兒CDH組（P＜0．05），兩組出院時(shí)PH發(fā)生率、CDH復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見(jiàn)表2。

表2 胎兒中重度CDH與輕度CDH預(yù)后比較Table 2 Comparing the prognosis of moderate versus mild fetal CDH

討 論

一、產(chǎn)前評(píng)估胎兒CDH嚴(yán)重程度

目前胎兒CDH的嚴(yán)重程度主要通過(guò)胎肺大小進(jìn)行評(píng)估，采用超聲肺輪廓描記法測(cè)量LHR、o／e LHR，MRI測(cè)量TFLV、o／e TFLV，是目前應(yīng)用最普遍的指標(biāo)。但LHR與TFLV為實(shí)測(cè)數(shù)值，受孕周影響較大，從孕第12周至第32周，胎兒肺體積可增加16倍，而胎頭周徑僅增加4倍，因此本團(tuán)隊(duì)采用o／e LHR、o／e TFLV、PPLV作為主要評(píng)估指標(biāo)［8］；與Oluyomi-Obi等［3］獲得的結(jié)論一致。超聲測(cè)量方法主要包括胎肺垂直前后徑法、最長(zhǎng)徑線法以及肺輪廓描記法。本院采用肺輪廓描記法，對(duì)妊娠12～32周（孕中期）的孕婦進(jìn)行測(cè)量結(jié)果較準(zhǔn)確，而針對(duì)孕32周以上的孕婦，各中心測(cè)量結(jié)果數(shù)據(jù)差異較大［2］。Kehl等［9］對(duì)各方法的診斷效能比較后認(rèn)為，肺輪廓描記法準(zhǔn)確率最高，其曲線下面積為0．85。

孕32周后胎兒肺容積進(jìn)入平臺(tái)期，此后胎兒肺容積接近出生時(shí)水平，因此有學(xué)者［10］認(rèn)為孕32周后MRI測(cè)量肺容積的效能優(yōu)于超聲，更能反映出生時(shí)肺發(fā)育情況。國(guó)內(nèi)外研究也提示孕后期通過(guò)MRI測(cè)量胎肺數(shù)值預(yù)測(cè)胎兒CDH預(yù)后有較高價(jià)值［11，12］。因此，本團(tuán)隊(duì)在對(duì)胎兒CDH進(jìn)行產(chǎn)前評(píng)估的過(guò)程中，孕32周以前主要參考超聲結(jié)果，孕32周以后主要參考MRI結(jié)果。從表1可知，胎兒中重度CDH組出生后存活率低于輕度CDH組，而符合ECMO指征率、PPHN發(fā)生率均高于胎兒輕度CDH組。合并肝臟疝入則提示CDH患者病情嚴(yán)重，診斷孕周早提示CDH病變發(fā)生早、病情更嚴(yán)重，這和國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果一致［4，13］。

二、MRI發(fā)現(xiàn)胎兒CDH疝囊的意義

Bouchghoul等［14］通過(guò)對(duì)72例CDH患者手術(shù)情況及尸檢情況進(jìn)行回顧，發(fā)現(xiàn)存在疝囊的CDH患者預(yù)后較佳，認(rèn)為有必要在產(chǎn)前診斷中判斷是否存在疝囊。在本研究中，產(chǎn)前MRI檢查共發(fā)現(xiàn)12例（中重度7例，輕度5例）胎兒CDH存在疝囊，中重度CDH組及輕度CDH組疝囊發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但產(chǎn)前MRI發(fā)現(xiàn)疝囊的CDH患者均存活，因此產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)疝囊可能提示患者預(yù)后良好。Zamora等［15］認(rèn)為胎兒MRI存在以下表現(xiàn)之一可協(xié)助診斷CDH存在疝囊：①肺后方或疝內(nèi)容物頂端看到彎月樣液面；②疝內(nèi)容物呈被包裹樣外觀，對(duì)心臟和縱膈的影響小于預(yù)期；③肺上方觀察到囊狀胸膜液的存在；④肺下方觀察到囊狀腹水的存在。本研究中另有8例（均存活）產(chǎn)前MRI未提示而術(shù)中發(fā)現(xiàn)疝囊，目前胎兒CDH的疝囊僅能通過(guò)MRI發(fā)現(xiàn)，且靈敏度不高［16］。

三、CDH與ECMO的使用

在CDH患者出生后及膈肌修補(bǔ)的圍術(shù)期，ECMO輔助治療可幫助CDH患者度過(guò)呼吸衰竭及肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)期。目前認(rèn)為左心室功能障礙也可能是CDH患者需接受ECMO輔助治療原因之一［17］。在過(guò)去的25年，全球范圍內(nèi)平均約30%的CDH患者需接受ECMO輔助治療［1］，但因治療費(fèi)用高且成功率較低，因此在我國(guó)ECMO未能廣泛應(yīng)用于CDH的治療。即使產(chǎn)前及產(chǎn)后均進(jìn)行了充分溝通，本院也僅有17．7%（11／62）的患者選擇接受ECMO治療，ECMO輔助治療后存活率為54．5%（6／11），與目前國(guó)際情況相符。本研究中CDH患者達(dá)到ECMO的使用指征而拒絕使用ECMO輔助治療的病例無(wú)一例存活，因此當(dāng)常規(guī)治療無(wú)效時(shí)，及時(shí)使用ECMO輔助治療可提高CDH存活率。使用ECMO輔助治療前需做好評(píng)估，嚴(yán)格把握使用指征；對(duì)于輕度CDH，ECMO的使用增加了副作用，而沒(méi)有改善預(yù)后；對(duì)于重度CDH，ECMO的使用雖然能提高存活率，但同時(shí)也會(huì)帶來(lái)諸多并發(fā)癥［18］。

四、CDH患者出生后PPHN的治療及隨訪

CDH患者治療過(guò)程中，PPHN是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，本研究中，中重度CDH組發(fā)生PPHN的人數(shù)比例明顯高于輕度CDH組，既往研究提示，胎兒肺MRI測(cè)量值對(duì)PPHN有預(yù)測(cè)作用：TFLV＜28．98 mL時(shí)敏感度為54．5%，特異度為100%；PPLV＜33．67%時(shí)敏感度為100%，特異度為75%［4，12］。吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）治療CDH合并肺動(dòng)脈高壓被廣泛使用，并且成為很多醫(yī)院的首選方案，但其有效性依據(jù)仍然未被確立。Putnam等［19］通過(guò)對(duì)13個(gè)國(guó)家70個(gè)CDH治療中心的3 367例CDH進(jìn)行回顧性分析后指出：iNO不僅不能降低病死率及減少ECMO的應(yīng)用，甚至有可能提高病死率。我國(guó)新生兒學(xué)組指出［6］：CDH患者合并肺動(dòng)脈高壓時(shí)應(yīng)用iNO需謹(jǐn)慎，其病死率和需要ECMO治療的概率仍然較高。本團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)是：iNO療法可用于改善CDH患者的氧合情況，可在氧合指數(shù)＞25時(shí)使用，但對(duì)治療無(wú)效及可疑左心室功能障礙的患者應(yīng)及時(shí)使用ECMO輔助治療。PPHN多在膈肌修補(bǔ)術(shù)前發(fā)生，但術(shù)后感染、胸腔積液等因素也可誘發(fā)PPHN。本研究中，1例輕度CDH患者在膈疝修補(bǔ)術(shù)后因胸腔感染誘發(fā)PPHN，導(dǎo)致其需要接受ECMO輔助治療。

CDH患者出院后可能并發(fā)PH，PH可導(dǎo)致CDH患者出院后死亡。本研究62例患者中，中重度CDH患者出院后4例出現(xiàn)PH（其中3例行ECMO輔助治療），輕度CDH患者出院后1例發(fā)生PH（行ECMO輔助治療）；出院后PH發(fā)生率為8．1%（5／62），出院后服用西地那非至3～9月齡肺動(dòng)脈壓力降至正常后停藥。

本研究納入的病例有完整的產(chǎn)前檢查結(jié)果，通過(guò)出生后治療、出院后隨訪提示，中重度胎兒CDH的產(chǎn)前評(píng)估指標(biāo)和預(yù)后狀況存在一定的關(guān)聯(lián)性。但本研究為回顧性研究，納入的病例數(shù)較少，且數(shù)據(jù)來(lái)源于單個(gè)醫(yī)院，存在一定局限性。最近有學(xué)者提出，CDH的病理生理為肺發(fā)育不良、肺血管病變以及左心室功能障礙三聯(lián)征［20］。目前胎兒CDH產(chǎn)前評(píng)估主要關(guān)注肺功能，而患者的心血管系統(tǒng)如何評(píng)估及其與預(yù)后關(guān)系如何，有待進(jìn)一步研究。