管云峰 張海兵

食管癌是我國高發(fā)的惡性腫瘤之一，占世界總發(fā)病數(shù)的53.7%[1]。美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）食管癌分期系統(tǒng)是指導(dǎo)臨床治療和預(yù)測預(yù)后的重要工具。第6版AJCC食管癌分期系統(tǒng)曾定義：對于胸段食管癌，頸部及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并根據(jù)原發(fā)灶的位置不同歸為M1a或M1b[2]。然而，從第7版AJCC食管癌分期系統(tǒng)開始取消了非區(qū)域淋巴結(jié)的概念，刪去了M1a及M1b分期。第8版分期中，食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不論位置，分期僅取決于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目[3]。不管是第7版還是第8版AJCC食管癌分期系統(tǒng)，依據(jù)的數(shù)據(jù)來源均是接受手術(shù)治療的食管癌患者。第8版分期系統(tǒng)是否適用于接受根治性同步放化療（curative concurrent chemoradiotherapy,CCRT）的局部晚期食管癌患者，目前還未有定論。筆者回顧性分析139例食管癌患者的病歷及隨訪資料，旨在探討非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胸段局部晚期食管鱗癌根治性同步放化療預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2013年1月至2018年12月湖州市中心醫(yī)院接受CCRT的139例胸段食管鱗癌患者的病歷及隨訪資料。cTNM分期參照第8版AJCC食管癌分期系統(tǒng)，并參考第6版AJCC食管癌分期系統(tǒng)定義頸部及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有組織學(xué)及影像學(xué)檢查證實(shí)為胸段局部晚期食管鱗癌；（2）患者為初治，放化療前未行其他抗腫瘤治療，如放化療、靶向治療、免疫治療、手術(shù)等；（3）東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評分 0～2 分；（4）完成 CCRT；（5）無嚴(yán)重的并發(fā)癥及合并癥；（6）所需的病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時患有其他腫瘤；（2）非腫瘤因素死亡；（3）放化療后行外科手術(shù)治療；（4）隨訪資料不全。根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況將有非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者33例作為觀察組，無非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者106例作為對照組。兩組患者除cTNM分期及原發(fā)腫瘤位置的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。為減小偏差，采用傾向性評分匹配法對兩組患者進(jìn)行1∶1匹配，匹配后兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較[例（%）]

表2 傾向性評分匹配后兩組患者一般臨床資料比較[例（%）]

1.2 方法 所有患者經(jīng)病理檢查確診后均行CCRT。放療采用6 MV X線，調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy,IMRT）技術(shù)常規(guī)分割照射，2 Gy/次，5次/周，總劑量55～60 Gy。大體腫瘤靶體積（gross tumor volume,GTV）：包括原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。臨床靶體積（clinical target volume,CTV）：定義為原發(fā)腫瘤 前后、左右方向均外放5 mm，上下方向各外放30 mm，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)各方向均外放5 mm。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume,PTV）：在CTV各方向外放5 mm?；煼桨福菏褂勉K類為基礎(chǔ)的同步化療方案124例，使用紫杉醇類、卡培他濱、替吉奧同步化療方案15例。

1.3 療效評價及隨訪 近期療效評價：所有患者在CCRT結(jié)束1個月后行增強(qiáng)CT掃描、食管造影、內(nèi)鏡或PET-CT等檢查，采用RECIST 1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤進(jìn)行療效評估：完全緩解指所有目標(biāo)病灶完全消失，所有病理淋巴結(jié)需縮至正常大?。ǘ虖剑? cm）；部分緩解指所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展指所有可測量目標(biāo)病灶的直徑之和增加≥20%或出現(xiàn)任何一個新病灶；疾病穩(wěn)定指既未達(dá)到部分緩解也未達(dá)到疾病進(jìn)展者。

通過門診、住院定期復(fù)查和電話隨訪等形式對所有患者進(jìn)行隨訪。同步放化療結(jié)束后2年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，3～5年每6個月復(fù)查1次，5年后每12個月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括：病史及體格檢查、增強(qiáng)CT掃描、內(nèi)鏡、上消化道造影、超聲檢查等。所有患者隨訪至2020年10月31日，隨訪終點(diǎn)為死亡或末次隨訪。

1.4 觀察指標(biāo) 近期療效評價指標(biāo)為患者的總緩解率（overall response rate,ORR），ORR=（部分緩解例數(shù)+完全緩解例數(shù)）/總例數(shù)。生存分析觀察指標(biāo)包括：總生存期（overall survival,OS）為開始治療時間至死亡或末次隨訪時間，無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）為開始治療時間至腫瘤進(jìn)展或死亡時間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。兩組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間生存曲線的比較采用log-rank檢驗(yàn)。預(yù)后影響因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ORR的比較 觀察組19例達(dá)部分或完全緩解，ORR為57.5%；對照組中81例達(dá)部分或完全緩解，ORR為76.4%，組間ORR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.425，P＜0.05）。

2.2 生存分析 隨訪時間為3.1～72.3個月，中位隨訪時間17.4個月。觀察組和對照組的中位PFS分別為7.3個月和13.0個月，中位OS分別為12.1個月和19.6個月，觀察組PFS和OS均短于對照組（均P＜0.05），見圖1、2。傾向性評分匹配后再進(jìn)行生存分析，觀察組和對照組中位PFS分別為7.3個月和12.4個月，中位OS分別為12.1個月和19.8個月，觀察組仍均短于對照組（均 P＜0.05），見圖 3、4。

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存期（PFS）曲線比較

圖2 兩組患者總生存期（OS）曲線比較

圖3 匹配后兩組患者無進(jìn)展生存期（PFS）曲線比較

圖4 匹配后兩組患者總生存期（OS）曲線比較

2.3 預(yù)后影響因素分析 對139例患者行影響預(yù)后因素分析，結(jié)果顯示cTNM分期和非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PFS及OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3、4。

表3 影響預(yù)后的單因素分析結(jié)果

3 討論

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤，2015年中國食管癌發(fā)病率為17.87/10萬,居全部惡性腫瘤發(fā)病第6位；死亡率為13.68/10萬，居全部惡性腫瘤死亡第4位[4]。我國食管癌病理類型以鱗癌為主[5]，因早期食管癌臨床表現(xiàn)不典型，約80%患者在確診時已為局部晚期或伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會[6]。目前CCRT是局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[7]，但患者總體預(yù)后不佳，中位生存時間僅12.5個月[8]。

表4 影響預(yù)后的多因素分析結(jié)果

食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有上下雙向性和跳躍性的特點(diǎn)[9]。除食管周圍的淋巴管引流外，其全程黏膜下還有豐富淋巴交通網(wǎng)，呈縱向及橫向分布，縱向的淋巴管數(shù)量遠(yuǎn)多于橫向的淋巴管數(shù)量，所以胸段食管癌可較早發(fā)生頸部及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至先于胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)[10-11]。第6版AJCC食管癌分期系統(tǒng)曾針對胸段食管癌具體地闡述過非區(qū)域淋巴結(jié)這一概念，但從第7版AJCC食管癌分期系統(tǒng)開始便刪除了這一概念，N分期僅取決于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目而不論其位置[12]。這種分期方法一直續(xù)用到第8版AJCC食管癌分期系統(tǒng)中，并無太大改動[13]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，可切除的非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對患者預(yù)后并無影響，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目才是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-16]。然而，這些基于手術(shù)治療患者的生存數(shù)據(jù)得出的結(jié)論[17]，或許并不適用于接受CCRT的局部晚期食管癌患者。

關(guān)于非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與食管癌同步放化療預(yù)后的關(guān)系，已有部分研究。有學(xué)者認(rèn)為食管癌患者接受CCRT，伴非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者治療后腫瘤完全緩解率降低，且是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素[18-19]。然而也有研究表明，非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不影響新輔助同步放化療后接受根治性手術(shù)治療食管癌患者的預(yù)后[20]。本文研究對象與之前的研究有所不同，只納入接受CCRT無法手術(shù)的胸段局部晚期食管鱗癌患者。結(jié)果顯示，伴非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者ORR較非區(qū)域淋巴結(jié)陰性者低，PFS及OS表現(xiàn)得更差，并且非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究顯示伴非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胸段局部晚期食管鱗癌患者對CCRT敏感性差且預(yù)后不佳。但到現(xiàn)在為止，仍未有任何前瞻性研究來探索這類患者的最佳治療方案。選擇何種治療方式才能最大改善這類患者的預(yù)后，目前沒有答案。

綜上所述，非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響接受CCRT胸段局部晚期食管鱗癌患者預(yù)后的重要因素。何種治療策略才能更好改善這類患者的預(yù)后，需要更進(jìn)一步探究。