許 青，熊 欣，夏 瑋，徐順清，李媛媛，荊 濤

華中科技大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 1國家環(huán)境衛(wèi)生重點實驗室，教育部與環(huán)境保護部環(huán)境衛(wèi)生重點實驗室 2環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所，武漢 430030

兒童超重和肥胖率的不斷上漲已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。WHO估計2019年全球0～5歲兒童超重和肥胖人數(shù)有3820萬，其中近半數(shù)生活在亞洲[1]；最近的全國數(shù)據(jù)顯示，2013年0～5歲兒童超重和肥胖率分別為8.4%和3.1%，并且呈現(xiàn)逐年增高趨勢[2]。證據(jù)表明，“生命前一千天”(即受孕至2歲)是防控生命后期肥胖風(fēng)險的重要時期[3-4]。

孕期增重是影響子代體格發(fā)育和肥胖風(fēng)險的重要因素[5-6]，但是大多數(shù)研究僅關(guān)注孕期增重與子代某個年齡點體格發(fā)育的關(guān)聯(lián)，而很少探究孕期增重與兒童體格發(fā)育軌跡的關(guān)聯(lián)。研究顯示，兒童單個時間點的身體質(zhì)量指數(shù)Z分數(shù)(body mass index z-score，BMIZ)并不能很好地預(yù)測肥胖[7]，而BMIZ發(fā)育軌跡是反映兒童體格發(fā)育變化的良好指標(biāo)[8]，可動態(tài)體現(xiàn)兒童在不同年齡段的BMI水平和變化速率，特別是嬰幼兒期BMIZ發(fā)育軌跡中的趕上生長和快生長類型可顯著增加后期肥胖風(fēng)險[9-11]。當(dāng)前只有少數(shù)研究探索了總孕期增重與嬰幼兒BMIZ發(fā)育軌跡的關(guān)聯(lián)，提示孕期總增重過度與子代生長較快的風(fēng)險正相關(guān)[12-17]。但是不同孕期的增重情況可能對子代體格發(fā)育有不同的影響[18]，明確不同孕期增重對兒童生長發(fā)育的影響可為制定不同孕期體重控制指南和為兒童肥胖早期干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。然而，目前尚未有研究探索不同孕期增重與子代BMIZ發(fā)育軌跡的關(guān)聯(lián)。

為填補當(dāng)前研究證據(jù)的空白，本研究基于大型人群出生隊列，探索不同孕期增重類型與子代0～2歲BMIZ發(fā)育軌跡的關(guān)聯(lián)。基于以往研究指出孕期增重與孕周長短相關(guān)，為排除孕周帶來的誤差，本研究采用孕期增重速率(gestational weight gain rate，GWGR)作為研究暴露量進行分析[19-20]。

1 資料與方法

1.1 研究人群

本研究納入的人群來源于前瞻性母嬰出生隊列，招募地點為武漢市婦女兒童保健中心，招募標(biāo)準(zhǔn)為：①武漢市常住居民(至少已居住1年)；②單胎妊娠，且招募時孕周小于16周；③在該醫(yī)院分娩；④能在規(guī)定的時間來醫(yī)院進行隨訪和檢查。2013年10月至2015年4月共有2021名孕婦納入研究，且子代隨訪至2歲。其中，排除以下研究對象：①新生兒先天畸形(n=6)；②缺失重要母子信息(n=4)；③孕期抽煙(n=1)；④母親孕期內(nèi)體重測量數(shù)據(jù)小于2次或僅在某一個孕期內(nèi)有體重數(shù)據(jù)(n=119)；⑤子代在出生至2歲期間BMI數(shù)據(jù)記錄少于4次(n=66)。最終研究納入1831對母嬰對。兒童在出生、1月齡、3月齡、6月齡、8月齡、1歲、18月齡及2歲時的樣本量分別為1831、1694、1509、1742、1458、1770、1358及1831人。

1.2 孕期增重速率

孕婦孕前體重為自報，孕期體重數(shù)據(jù)來源于醫(yī)療記錄。孕婦體重記錄次數(shù)平均數(shù)為8次(2～21次)。根據(jù)婦產(chǎn)科學(xué)定義，將孕期劃分為孕早期(經(jīng)B超校正的末次月經(jīng)～孕97 d)、孕中期(孕97 d～195 d)、孕晚期(孕196 d～分娩)[21]。孕早期增重=孕97 d時的體重-孕前體重，孕中期增重=孕195 d體重-孕97 d體重，孕晚期增重=最后一次測量的體重(分娩前4周內(nèi))-孕195 d的體重。孕期增重速率(kg/周)=該孕期的體重增加數(shù)(kg)/間隔孕周數(shù)。因孕婦測量體重的孕期天數(shù)具有差異，采用實際測量值來計算孕期增重會受孕期天數(shù)的影響而產(chǎn)生偏差，因此采用線性插值法分別估算孕第97天和第195天的體重來計算孕中期和孕晚期增重[22]。采用線性插值法估計孕第97天和第195天體重數(shù)據(jù)的孕婦人數(shù)分別為1811和1736人。

美國醫(yī)學(xué)研究所(Institute of Medicine，IOM)于2009年修訂了孕期增重指南[18]，根據(jù)推薦的適宜值范圍將不同孕期增重速率分類為過低、適宜和過高。該指南中建議孕早期增重適宜值為0.5～2.0 kg，故根據(jù)孕早期增重是否在0.5～2.0 kg內(nèi)對孕早期增重速率進行分類。對于孕中期和孕晚期增重速率，該指南建議基于孕前BMI分類的不同進行分類。由于研究表明世界衛(wèi)生組織(WHO)的BMI標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于亞洲人群[23]，建議用中國BMI分類標(biāo)準(zhǔn)(<18.5 kg/m2為低體重，18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2為體重正常，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重，≥28 kg/m2為肥胖)[24-25]。同時有研究顯示美國IOM 2009年推薦的孕婦孕期增重范圍結(jié)合我國BMI分類標(biāo)準(zhǔn)適宜于中國孕婦[26]。因此，本研究結(jié)合中國BMI分類標(biāo)準(zhǔn)與IOM2009孕期增重指南進行分類：孕前低體重(BMI<18.5 kg/m2)，孕前體重正常(18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)，孕前超重(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)和孕前肥胖(BMI≥30 kg/m2)的產(chǎn)婦孕期增重速率適宜值分別為0.44～0.58 kg/周，0.35～0.50 kg/周，0.23～0.33 kg/周以及0.17～0.27 kg/周。根據(jù)該推薦的增重速率適宜值范圍，孕中期和孕晚期增重速率低于該范圍的為增重速率過低、在此范圍內(nèi)為增重速率適宜、超過該范圍為增重速率過高。

1.3 子代0～2歲BMIZ軌跡

新生兒出生體重、身長等資料在分娩后1 h內(nèi)由訓(xùn)練有素的助產(chǎn)士測量，從醫(yī)療記錄中獲得；子代在1月齡、6月齡、1歲和2歲時由看護人帶領(lǐng)來醫(yī)院進行隨訪，并由統(tǒng)一訓(xùn)練的護士進行體格測量；從兒童保健信息管理系統(tǒng)中獲得子代在3月齡、8月齡和18月齡時的社區(qū)體檢體格測量數(shù)據(jù)。體重和身高的測量結(jié)果精確至0.1 kg和0.1 cm，身高為躺位測量。BMI由體重(kg)除以身高(m)的平方可得，并根據(jù)WHO兒童生長標(biāo)準(zhǔn)[27]計算各年齡點的BMIZ?？紤]到年齡對體格發(fā)育的影響，本研究采用常用的月齡劃分范圍[28]，將納入研究的子代年齡限定為出生、1月齡(±0.5月)、3月齡(±1月)、6月齡(±1.5月)、8月齡(±1.5月)、1歲(±2月)、18月齡(±3月)和2歲(±3月)。即在小月齡階段，兒童生長速率非常快的時候，劃分范圍采用(±0.5月、±1月)；隨著月齡的增大，兒童生長速率減緩，相應(yīng)增寬了月齡劃分范圍(±2月、±3月)。此外，BMIZ是針對不同時間點計算的，計算時校正了實際月齡，減少了數(shù)據(jù)的偏倚[27]。每位兒童在0～2歲間有4～8次體格測量結(jié)果。

采用基于組的軌跡模型(SAS Proc Traj)[29]確定從出生到2歲的BMIZ發(fā)育軌跡的分組，該模型主要輸出不同軌跡組的形狀和每位子代在各個軌跡組的概率，并根據(jù)最大概率對每位子代進行分組。通常發(fā)育軌跡模型擬合分組一般模擬3～7組軌跡和不同軌跡形狀(線性、2次方、3次方或4次方等)的每種可能組合，采用貝葉斯信息準(zhǔn)則(Bayesian information criterion，BIC)來判斷模型擬合的效果，BIC越接近0代表模型的最佳軌跡分組擬合效果越好[30-31]，繼而根據(jù)每組的軌跡趨勢分為生長適宜組、穩(wěn)定快生長組、生長過快組、趕上生長組、穩(wěn)定慢生長組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差、百分比(%)分別表示計量資料和計數(shù)資料。由于結(jié)局變量是無序多分類變量，采用多項Logistic回歸評估不同孕期增重速率與子代0～2歲BMIZ軌跡組的關(guān)聯(lián)，多項Logistic回歸模型中以BMIZ生長適宜軌跡組為對照，計算與對應(yīng)親代孕期增重速率適宜相比，不同孕期增重速率過高或過低子代發(fā)生其他類型BMIZ生長軌跡的比值比(OR)。模型中協(xié)變量的納入是以單因素分析結(jié)果和以前相關(guān)研究提示為可能混雜因素[15-16,32]為參考，包括親代孕婦孕前BMI、年齡、分娩方式(順產(chǎn)或剖宮產(chǎn))、產(chǎn)次(初產(chǎn)或多產(chǎn))、受教育程度(高中及以下、高中以上)、孕期二手煙暴露(是、否)、子代性別、出生時孕周、母乳喂養(yǎng)時長(小于6個月、6個月至1年、1年以上)、孕婦妊娠糖尿病(是、否)。家庭經(jīng)濟水平與教育程度相關(guān)，考慮到經(jīng)濟水平有個別缺失(n=10)，因此本文納入教育程度作為協(xié)變量。就喂養(yǎng)方式中的母乳喂養(yǎng)和輔食添加月份及內(nèi)容等信息都收集了相應(yīng)的資料，但因在單因素回歸中并未發(fā)現(xiàn)與子代存在顯著關(guān)系，因此最終分析只納入了母乳喂養(yǎng)。本研究使用SAS軟件(9.4版)完成所有分析，以雙側(cè)檢驗P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基本特征

納入研究的1831名孕婦平均年齡為(28.44±3.28)歲，平均孕前BMI為(20.39±2.59)kg/m2。多數(shù)孕婦為初產(chǎn)婦(88.15%)，高中以上教育程度占78.75%，無孕期二手煙暴露69.69%，共有121名孕婦有妊娠糖尿病。子代中有977名男孩、854名女孩。平均出生體重為(3.32±0.41)kg，平均出生身長為(50.25±1.54)cm。共有34.13%的子代母乳喂養(yǎng)時長小于6個月，34.41%為6個月至1年，28.40%為1年以上。詳見表1。

表1 研究人群基本特征Table 1 Basic characteristics of study population

2.2 孕期增重速率

表2展示了親代孕婦不同孕期增重速率情況。孕早、中、晚期分別有1829、1796、1659名孕婦納入分析，平均增重速率分別為(0.17±0.24)kg/周、(0.55±0.21)kg/周和(0.59±0.27)kg/周。孕早期增重速率為過低、適宜、過高的比例分別為22.25%、25.97%、51.78%，孕中期該比例分別為17.20%、23.78%、59.02%，孕晚期該比例分別為16.88%、20.37%、62.75%。

表2 不同孕期增重速率占比情況Table 2 The weight gain rate in different pregnancy groups

2.3 子代0～2歲BMIZ軌跡組

如表3，子代兒童在出生、1月齡、3月齡、6月齡、8月齡、1歲、18月齡、2歲時平均BMIZ分別為(-0.28±0.94)、(0.12±0.98)、(0.47±0.97)、(0.57±1.01)、(0.57±0.91)、(0.58±0.94)、(0.50±0.87)、(0.31±0.93)。采用基于組的軌跡模型，本研究模擬的最佳0～2歲BMIZ發(fā)育軌跡分組為5組(圖1)，分別為：組1，該組兒童BMIZ在0～2歲間始終處于偏低水平，故定義為穩(wěn)定慢生長組(171人，占9.34%)；組2，該組兒童出生時BMIZ最低，而后生長速度加快并追趕至正常水平，故定義為趕上生長組(224人，占12.23%)；組3，該組兒童0～2歲BMIZ均穩(wěn)定在中位水平，定義生長適宜組(602人，占32.88%)；組4，該組兒童出生后經(jīng)歷短期的生長加速期后BMIZ穩(wěn)定在偏高水平，定義為穩(wěn)定快生長組(705人，占38.50%)；組5，該組兒童出生后生長速度較快，且BMIZ始終在最高水平，定義為生長過快組(129人，占7.05%)。

表3 子代總?cè)巳杭案鰾MIZ發(fā)育軌跡組0～2歲的BMIZ分數(shù)Table 3 BMIZ in the total offspring population and each BMIZ trajectory group across birth to 2 years

圖1 子代BMIZ發(fā)育軌跡及分組Fig.1 BMIZ trajectory and grouping of offspring

2.4 不同孕期增重速率與子代BMIZ軌跡組

多項Logistic回歸分析的結(jié)果見表4。在調(diào)整協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，相對于孕早期增重速率適宜的孕婦，孕早期增重速率過低可顯著增加子代出現(xiàn)趕上生長軌跡(OR=1.45，95%CI：1.13～1.87)和穩(wěn)定快生長軌跡(OR=1.22，95%CI：1.01～1.47)的風(fēng)險，而孕早期增重速率過高可顯著降低子代出現(xiàn)趕上生長軌跡的可能性(OR=0.72，95%CI：0.58～0.89)。以孕晚期增重速率適宜的孕婦作為對照組，孕晚期增重速率過高與降低子代出現(xiàn)穩(wěn)定慢生長軌跡的風(fēng)險有關(guān)(OR=0.76，95%CI：0.59 ～0.98)。

表4 不同孕期增重速率與子代0～2歲BMIZ發(fā)育軌跡組的多項Logistic回歸Table 4 Multinomial logistic regression for associations of trimester GWGR with offspring BMIZ trajectory group across birth to 2 years old

3 討論

本研究首次在中國人群中探索了不同孕期增重速率與子代0～2歲BMIZ軌跡的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示孕早期和晚期增重速率可影響子代BMIZ的發(fā)育軌跡，提示了控制合理孕期增重的重要性。

在本研究中，采用了孕期增重速率來克服孕周偏差對孕期增重衡量不準(zhǔn)確的影響。與之前研究報告的孕期增重速率相比，本研究人群孕早期增重速率低于美國婦女(0.22 kg/周，末次月經(jīng)～孕91 d)[33]，高于韓國女性(0.28磅/周=0.13 kg/周，末次月經(jīng)～孕16周)[34]，孕中、晚期增重速率高于美國婦女(孕中、晚期增重速率分別為0.49 kg/周、0.47 kg/周)[35]和中國農(nóng)村地區(qū)初產(chǎn)婦女(孕中、晚期平均增重速率為0.47 kg/周)[20]，低于中國北方城市地區(qū)婦女的報告值(孕晚期增重速率為0.71 kg/周)。本研究觀察到不同孕期中均有50%以上比例的孕婦增重速率過高，這與Wang等[24]2012～2013年研究結(jié)果一致，中國城市婦女中有40%～70%的孕婦中晚期增重速率過高，提示目前中國女性孕期增重過度的情況不容樂觀。

關(guān)于孕期增重對子代兒童體格發(fā)育的影響，以往的研究主要聚焦于孕期總增重與兒童體格發(fā)育的關(guān)聯(lián)。Montazeri等[15]針對2251對西班牙母嬰對的研究結(jié)果表明，孕婦孕期增重過高可導(dǎo)致子代0～4歲間BMIZ偏高且生長速度偏快。Wang等[16]針對71892對美國母嬰對的研究結(jié)果表明，孕期增重過高可導(dǎo)致子代2～6歲間BMI高增長的風(fēng)險升高。Hu等[17]的研究估計了1425名美國兒童0～4歲BMI軌跡，發(fā)現(xiàn)孕婦孕期增重過高與子代快生長BMI軌跡相關(guān)。這些研究雖表明孕期增重過高對子代BMI發(fā)育有不良影響，但是卻忽略了不同孕期的增重情況對兒童體格的影響，而明確不同孕期的增重情況對兒童體格發(fā)育的影響可為更精準(zhǔn)制訂不同孕期體重控制的保健指南提供科學(xué)依據(jù)。

目前已有少量研究探索了不同孕期增重對子代單個年齡點的BMIZ影響，Andersen等[35]運用丹麥國家出生隊列的數(shù)據(jù)，探究不同孕期增重與7歲子代BMI的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)不僅體重增幅最大的孕晚期增重，孕早期和孕中期增重也與子代BMI正相關(guān)。Neufeld等[36]針對危地馬拉孕婦的研究結(jié)果表明，孕婦從孕早期到孕中期的體重變化與胎兒的生長密切相關(guān)。這些研究提示不僅以往受關(guān)注的孕期總增重會對子代發(fā)育產(chǎn)生影響，不同孕期增重也會對子代生長發(fā)育產(chǎn)生影響。本文進一步探索了不同孕期增重速率與兒童0～2歲BMIZ發(fā)育軌跡的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)孕婦孕早期增重速率過低會顯著增加子代出現(xiàn)趕上生長軌跡和穩(wěn)定快生長軌跡的風(fēng)險，這會導(dǎo)致子代肥胖以及成年后患冠心病的潛在風(fēng)險增加[10-11，37]。

本研究的優(yōu)勢在于基于人群隊列研究，首次估計了不同孕期增重速率與子代體格發(fā)育軌跡的關(guān)聯(lián)。本研究收集了詳細的孕期體重和兒童體格發(fā)育數(shù)據(jù)，并從問卷調(diào)查和醫(yī)療記錄中獲取了大量的基線數(shù)據(jù)和隨訪信息，將親代孕婦孕前BMI、年齡、母乳喂養(yǎng)時長等作為可能的混雜因素納入?yún)f(xié)變量分析獲得調(diào)整后的效應(yīng)量，使結(jié)果更為可信。本研究也有不足之處，如僅隨訪至子代2歲；劃分兒童體格發(fā)育數(shù)據(jù)的特定時間點有一定的月齡范圍，例如2歲的范圍為±3月，盡管BMIZ計算時校正了實際月齡，但仍可能造成偏倚。

根據(jù)“疾病的發(fā)育起源”理論(developmental origins of health and disease，DOHaD)，人類在早期發(fā)育過程中經(jīng)歷的不利因素會導(dǎo)致組織器官發(fā)生永久性或程序性改變，從而影響生命后期肥胖等疾病的發(fā)生發(fā)展[38-39]。孕期增重可提示母親的脂肪沉積和子宮代謝環(huán)境的變化[40]，這可能對胎兒發(fā)育產(chǎn)生較強且持久的影響[41]。本研究提示不同孕期內(nèi)的增重對子代體格發(fā)育軌跡的敏感性可能不同，孕早期增重不足可能增加子代追趕生長或快生長的風(fēng)險。目前，已有研究證實孕期的一些不利環(huán)境因素，特別是孕早期的不利因素暴露、疾病等與嬰幼兒期趕上生長相關(guān)[42]。未來應(yīng)進一步研究不同孕期增重速率對兒童長遠體格發(fā)育的影響。