周靜琪，王凱，鄭思嵐，陳寧

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建廈門 361015

隨著經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展， 近年來(lái)我國(guó)糖尿病患病率上升趨勢(shì)明顯，依據(jù)《中國(guó)2 型糖尿病防治指南(2020 版)》數(shù)據(jù)，我國(guó)18 歲及以上人群糖尿病患病率已達(dá)11.2%[1]。諸多因素參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展， 其中包括遺傳易感性等不可改變的因素，也包括生活方式、肥胖，吸煙等可以適當(dāng)調(diào)整的因素[2]。 因此，有必要去探索和發(fā)現(xiàn)更多的可調(diào)整因素，來(lái)更好的防治糖尿病。

血清鐵蛋白(serum ferritin, SF)是反映人體貯存鐵的重要指標(biāo)，同時(shí)在炎癥、腫瘤等疾病狀態(tài)下能較好地協(xié)助評(píng)估病情[3-4]。 目前有些研究發(fā)現(xiàn)高水平的SF 和糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[5-6]。 然而也有不少研究對(duì)SF 和糖尿病的關(guān)系得出否定的結(jié)論[7-8]。 SF 和糖尿病之間的關(guān)系尚未闡明。

胰島功能衰竭是2 型糖尿病發(fā)病的重要機(jī)制之一[9]。該研究擬通過(guò)對(duì)2018 年1 月—2020 年4 月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院內(nèi)分泌科入院診治的142 例2 型糖尿病患者SF 水平與糖化血紅蛋白、 胰島β 細(xì)胞功能相關(guān)性的探究，進(jìn)一步明確SF 與糖尿病之間的關(guān)系。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院內(nèi)分泌科入院診治的2 型糖尿病患者142 例作為研究對(duì)象， 均符合1999 年WHO 糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并糖尿病急性并發(fā)癥、 急性損傷性疾病、 炎癥或感染，或在6 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)大型手術(shù);②在6 個(gè)月內(nèi)有大的創(chuàng)傷失血史、鐵劑使用史或合并鐵代謝相關(guān)疾病、血液系統(tǒng)疾病;③合并自身免疫系統(tǒng)疾病;④合并惡性腫瘤、 肝硬化、 嚴(yán)重的肝腎功能不全 (Child-Pugh C 級(jí)，eGFR<30 mL/min/1.73m2)；⑤哺乳期、妊娠狀態(tài)。 該研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行，所有入組患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

所有受試者前一晚22:00 起禁食，次日晨7:00-8:00測(cè)量身高、體質(zhì)量，由體質(zhì)量/身高2(kg/m2)計(jì)算得出BMI(body mass index)。靜坐30 min 后測(cè)量血壓。留取外周靜脈血樣，同時(shí)完成精氨酸刺激試驗(yàn)(詳見下述)。 血樣經(jīng)3 000 r/min 4 ℃離心10 min 后留取上清液， 用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇，高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白， 電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)SF、 胰島素(insulin, I)、C 肽(C-peptide, CP)水平，檢測(cè)均由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。 穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(homeostasis model assessment, HOMA)的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)由空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(μU/mL)/22.5 計(jì)算得出。 胰島 β 細(xì)胞指數(shù)(HOMA-β)由 20×空腹胰島素(μU/mL)/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]計(jì)算得出。

精氨酸刺激試驗(yàn)： 一側(cè)外周靜脈留取空腹血樣并留置套管針后， 于另一側(cè)外周靜脈注射鹽酸精氨酸注射液 20 mL(5 g)，30 s 內(nèi)推完，分別于注射后第 2、4、6 min由留置針管留取血樣檢測(cè)血糖(G)、胰島素(I)、CP，檢測(cè)方法見上述。 胰島素的增值(ΔI)由 2、4、6 min 的胰島素均值與空腹胰島素的差值計(jì)算得出， 胰島素/血糖的增值(ΔI/G)由 2、4、6 min 的對(duì)應(yīng) I/G 與空腹 I/G 的差值計(jì)算得出。 胰島素曲線下面積由I0min+2I2min+2I4min+I6min計(jì)算得出。CP 相應(yīng)指標(biāo)，ΔCP、ΔCP/G、CP 曲線下面積參照上述方法計(jì)算得出。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用 χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 相關(guān)性分析和多元線性回歸分析SF與各變量間的關(guān)系，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 型糖尿病患者按性另分組的臨床特征比較

該研究納入共計(jì)2 型糖尿病患者142 例， 其中女性 47 例，占比 33.1%，男性 95 例，占比 66.9%，兩性間吸煙史、 總膽固醇、SF 比較， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。 49.5%的男性有吸煙史，而有吸煙史的女性僅占2.2%。 總膽固醇水平女性（5.0±1.2）mmol/L，男性（4.5±1.0）mmol/L。 女性 SF(經(jīng)平方根轉(zhuǎn)換)較男性明顯降低[(15.6±6.3) vs (21.1±6.6)]。 兩性間在糖尿病病程、BMI、血壓、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、 空腹血糖、 空腹胰島素、 糖化血紅蛋白（HbA1c）、HOMA -IR、HOMA -β、ΔI、ΔCP、ΔI/G、ΔCP/G方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表 1。 SF 經(jīng)平方根轉(zhuǎn)換;精氨酸刺激試驗(yàn)所有指標(biāo)都經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換以使數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布。

表1 2 型糖尿病患者按性別分組的臨床特征比較

2.2 2 型糖尿病患者血清鐵蛋白水平的相關(guān)性及多元線性回歸分析

為進(jìn)一步探討SF 與各變量之間的相關(guān)性， 運(yùn)用Pearson 相關(guān)性分析和多元線性回歸分析(校正了年齡、性別、吸煙史等混雜因素)發(fā)現(xiàn)，HbA1c 與SF 存在顯著相關(guān)性(P<0.05)，且為正相關(guān)，回歸系數(shù)（0.727±0.299）。SF 與BMI、血壓、血脂、空腹血糖、空腹胰島素、HOMAIR、HOMA-β、ΔI、ΔCP、ΔI/G、ΔCP/G 方面比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 2 型糖尿病患者SF 水平的相關(guān)性及多元線性回歸分析

多元線性回歸分析模型校正了年齡、性別、吸煙史等混雜因素。

3 討論

鐵是人體必需的微量元素， 多種維持機(jī)體正常生長(zhǎng)代謝的必需過(guò)程都需要鐵元素的參與。 與此同時(shí)鐵還是重要的促氧化劑， 參與催化多種反應(yīng)生成活性氧(reactive oxygen species, ROS)，介導(dǎo)氧化應(yīng)激，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展[10-11]。 SF 是鐵代謝中的重要指標(biāo)，主要反映鐵貯存水平，在組織損傷、感染、自身免疫性疾病、腫瘤等多種情況下也可反應(yīng)性升高。 由于月經(jīng)和懷孕所帶來(lái)的鐵損失，兩性間SF 的參考水平并不一致[12]。部分研究并未區(qū)分性別，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，SF 升高可能與多種慢性病，尤其是代謝相關(guān)性疾病相關(guān)，包括糖尿病、高血壓、心血管疾病、代謝綜合征等[13-14]。 已有國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SF 的升高與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。 然而關(guān)于SF 與糖尿病的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。 美國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組和對(duì)照組 SF 水平(116.0±7.0 )vs (104.3±6.3)ng/mL相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.16)。 另一項(xiàng)基于美國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的社區(qū)研究 (Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC)的病例-隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，具有高SF的人群較低SF 人群糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著上升 ( P<0.001)，而當(dāng)校正了BMI、腰圍、高血壓、空腹血糖、血脂等代謝綜合征相關(guān)組分后，兩組人群間糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)未見明顯差異 (P＞0.05)。 該研究結(jié)果顯示，SF 與HbA1c水平正相關(guān)（P＜0.05），但和單次的空腹血糖無(wú)明顯相關(guān)性，提示SF 和糖尿病長(zhǎng)期血糖控制不良密切相關(guān)。

人體內(nèi)的SF 主要儲(chǔ)存于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞內(nèi)，約占總鐵含量的15%~30%。 游離鐵是強(qiáng)促氧化劑，F(xiàn)e2+轉(zhuǎn)化成Fe3+的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生氧自由基， 提高機(jī)體氧化應(yīng)激水平，介導(dǎo)相應(yīng)損傷[15]。 鐵過(guò)載不僅能通過(guò)提高機(jī)體氧化應(yīng)激水平加重胰島素抵抗， 還能直接沉積在胰島 β 細(xì)胞內(nèi)引起胰島 β 細(xì)胞功能損傷[16]。 胰島 β 細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗是糖尿病的兩大發(fā)病機(jī)制。隨著2 型糖尿病的病程延長(zhǎng)， 胰島功能起先出現(xiàn)第一時(shí)相高峰降低，第二時(shí)相高峰后移，此后隨著胰島功能的進(jìn)一步衰退，逐漸出現(xiàn)第一時(shí)相消失、第二時(shí)相峰值消失、基礎(chǔ)胰島素水平下降[17]。糖尿病后期多存在“葡萄糖盲”，即胰島素分泌對(duì)高血糖刺激不敏感，而精氨酸刺激試驗(yàn)評(píng)價(jià)胰島功能則不受“葡萄糖盲”影響，精氨酸與葡萄糖刺激的作用位點(diǎn)不同， 故對(duì)病程長(zhǎng)的糖尿病患者能夠更為準(zhǔn)確地評(píng)估胰島β 細(xì)胞功能[18]。目前大部分關(guān)于SF 和胰島β 細(xì)胞功能的研究都采用葡萄糖刺激試驗(yàn)， 在評(píng)估糖尿病中晚期的患者的胰島功能具有一定局限性，評(píng)估結(jié)果可能受患者“葡萄糖盲”的影響，研究SF 和胰島β 細(xì)胞功能的關(guān)系，需要進(jìn)一步改進(jìn)胰島β 細(xì)胞功能評(píng)估的方法，增加其準(zhǔn)確度。 因此，該研究采用精氨酸刺激試驗(yàn)代替葡萄糖刺激試驗(yàn)，較以往研究常用的葡萄糖刺激試驗(yàn)?zāi)芨鼫?zhǔn)確地評(píng)估2 型糖尿病患者胰島功能。 在采用精氨酸刺激試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，該研究提示2 型糖尿病患者SF 和胰島β 細(xì)胞功能未見明顯相關(guān)性。

該研究的優(yōu)勢(shì)在于，對(duì)于病情較重的糖尿病患者，精氨酸刺激試驗(yàn)?zāi)芨玫卦u(píng)價(jià)胰島β 細(xì)胞功能。 同時(shí)該研究仍存在尚待改進(jìn)之處:納入病例數(shù)較少;不同病程的糖尿病患者胰島β 細(xì)胞功能和SF 間的關(guān)系可能不一致，該研究納入患者病程較長(zhǎng);該研究為橫斷面研究，證據(jù)強(qiáng)度有限。 未來(lái)可進(jìn)行大樣本RCT 研究，以進(jìn)一步明確鐵代謝與糖尿病的關(guān)系。

綜上所述， 該研究結(jié)果提醒臨床醫(yī)生關(guān)注2 型糖尿病患者的SF 水平， 對(duì)SF 水平偏高的2 型糖尿病患者，警惕其血糖控制可能較差，臨床可能更難于控制血糖達(dá)標(biāo)。