冷麗娜　李影　高艷鋒

[關鍵詞] 利伐沙班;靜脈竇血栓;甲狀腺功能亢進;頭顱SPGR

[中圖分類號] R969.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）17-0136-03

顱內(nèi)靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT），尤其是顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST），是由于顱內(nèi)靜脈血流緩慢、凝血亢進、靜脈內(nèi)膜變化而形成靜脈血栓癥。該病可發(fā)生在任何年齡段，年發(fā)病率為（3～4）/100萬，占所有腦卒中的0.5%[1]。甲狀腺功能亢進已被確定為CVST的易感因素之一[2]。由于發(fā)病人群的特殊性，對于兒童CVST患者抗凝治療的安全性和有效性研究甚少。國內(nèi)外指南推薦CVST急性期使用肝素或低分子肝素抗凝，急性期后改為口服華法林[3-4]。在華法林治療過程中需密切監(jiān)測INR，使用不便。新型的口服抗凝劑（new oral anticoagulant，NOAC）利伐沙班，是目前新型抗凝藥中應用最多的一種，一般不推薦應用于18歲以下的個體[5]。近期我院收治了1例CVST合并甲狀腺功能亢進的患兒，本文旨在探討其治療時機及方案，以期提高臨床醫(yī)師的認識水平，指導臨床治療方案的選擇，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者女性，13歲，主因“頭痛半月”于2019-10-01在河北省人民醫(yī)院入院?；颊哂?019年9月中旬無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，主要為右后枕痛，每天發(fā)作數(shù)次，易盜汗、激動，無頭暈、黑曚，無惡心、嘔吐等癥狀。就診于河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，查甲狀腺功能：總?cè)饧谞钕僭彼?5.7 nmol/L，總甲狀腺素 217.4 nmol/L，促甲狀腺素0.006 uIU/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體>600 IU/mL，促甲狀腺受體抗體定量17.430 IU/L;血常規(guī)示：血紅蛋白 91 g/L;診斷為甲狀腺功能亢進癥貧血。給予“甲巰咪唑10 mg 2/d，普萘洛爾10 mg 3/d，琥珀酸亞鐵0.3g 3/d”治療?；颊弑I汗略有緩解，但仍間歇性頭痛。2019-9-23于當?shù)厝揍t(yī)院就診查頭顱CT提示右側(cè)小腦半球外緣條片狀高密度影，頭顱MRI：考慮蛛網(wǎng)膜下腔出血可能性大。未予治療，自覺頭痛癥狀發(fā)作頻次及程度較前改善。因仍間斷頭痛發(fā)作于2019-09-30就診河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，查頭顱MRA+MRV提示右側(cè)頸內(nèi)靜脈、乙狀竇、橫竇顯影異常。行頭顱SPGR強化提示右側(cè)頸內(nèi)靜脈、右側(cè)乙狀竇、右側(cè)橫竇、竇匯以及左側(cè)橫竇近竇匯段血栓。門診于2019-10-01以“腦血管疾病”收入河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院。既往史無特殊，個人史平素月經(jīng)不規(guī)律，月經(jīng)量大。查體：生命體征平穩(wěn)，突眼，左眼視神經(jīng)乳頭水腫，甲狀腺I度腫大，心肺腹查體未見異常，雙下肢無水腫，雙側(cè)病理征陰性。輔助化驗及檢查：血細胞分析：白細胞 4.83×109/L，紅細胞 4.87×1012/L，血紅蛋白78 g/L，血小板 199×109/L。凝血功能：活化部分凝血活酶時間 23.1 s，凝血酶原時間 10.6 s，纖維蛋白原含量 3.12 g/L，D-二聚體 0.65 mg/L。甲狀腺功能：總?cè)饧谞钕僭彼?3.46 nmol/L，總甲狀腺素 164.3 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸 12.39 nmol/L，游離甲狀腺素 41 nmol/L，促甲狀腺激素 <0.005 uIU/mL。血沉、抗中性粒細胞胞漿抗體、血同型半胱氨酸、肝腎功能等未見明顯異常。心電圖、胸片、腹部超聲無明顯異常。心臟超聲：EF63%，二、三尖瓣少量反流。甲狀腺及頸部淋巴結(jié)彩超：甲狀腺彌漫性病變，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見。

診斷：1.顱內(nèi)靜脈竇血栓形成;2.甲狀腺功能亢進癥;3.中度貧血;4.（左眼）視神經(jīng)盤水腫。

治療：入院后給予低分子量鈣肝素鈣注射液4000 iu q12h抗凝、20%甘露醇注射液125 mL q12h降顱壓、甲巰咪唑10 mg 2次/d，鹽酸普萘洛爾10 mg 3次/d，琥珀酸亞鐵0.1g 3次/d改善甲狀腺功能及補鐵治療。2019年10月5日患者頭痛癥狀完全緩解，復查頭顱MRV+頭顱SPGR強化（2019-10-11）：右側(cè)頸內(nèi)靜脈、右側(cè)乙狀竇、右側(cè)橫竇及竇匯血栓較前（2019-9-30）縮小，左側(cè)橫竇近竇匯段血栓較前稍增大。于2019年10月12日將低分子肝素鈣更改為利伐沙班20 mg 1次/日口服抗凝治療，患者好轉(zhuǎn)出院。

隨訪：隨訪3個月時，患者無頭痛顱壓增高表現(xiàn)，月經(jīng)量基本正常。于2020-1-5行相關化驗及檢查如下：凝血功能活化部分凝血活酶時間 25.4 s，凝血酶原時間 11.5 s，纖維蛋白原含量 2.46g/L，D-二聚體 0.49 mg/L;甲狀腺功能：總甲狀腺素94.19 nmol/L，總?cè)饧谞钕僭彼?1.71 nmol/L，促甲狀腺素? 3.47 uIU/mL;血細胞分析：白細胞 5.36×109/L，紅細胞 5.64×1012/L，血紅蛋白 127 g/L，血小板 280×109/L。頭顱MRV+頭顱SPGR強化：雙側(cè)頸內(nèi)靜脈、乙狀竇、橫竇及竇匯未見血栓形成。于2020-1-5停用利伐沙班。隨訪1年余，患者一般狀況好，無特殊不適，最后一次隨訪時間為2020-11-02，相關化驗如下，甲狀腺功能：總甲狀腺素 91.88 nmol/L，總?cè)饧谞钕僭彼?1.64 nmol/L，促甲狀腺素 0.911 uIU/mL;血細胞分析：白細胞 5.17×109/L，紅細胞 4.73×1012/L，血紅蛋白 117 g/L，血小板 249×109/L。

患者三次顱腦SPGR見圖1、2、3。

3 討論

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的病因復雜多樣，包括感染性和非感染性因素[6]。盡管研究不斷深入，仍有15%～20%的患者病因尚不清楚[7]。顱內(nèi)靜脈竇血栓形成后，靜脈腫脹、擴張，引流區(qū)腦組織出現(xiàn)淤血性水腫，由于灌注不足，進而出現(xiàn)缺血性腦損傷甚至梗死;另一方面，靜脈竇血栓形成可導致腦脊液吸收減少，導致靜脈和毛細血管的壓力升高，進一步導致血管源性水腫和灌注減少，最終導致缺血性損傷和血腦屏障破壞[7]。頭痛或頭部不適是最常見的，通常是CVST的第一癥狀，60%～90%的患者報道有劇烈頭痛[8]。本例患者主訴頭痛。實驗室檢查缺乏特異性，血常規(guī)、血生化、蛋白C、蛋白S、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間等有助于發(fā)現(xiàn)病因[9]。數(shù)字減影腦血管造影術（DSA）是診斷CVST的“金標準”。由于其具有侵入性、高風險、高成本等特點，存在一定的局限性。而MRI聯(lián)合MRV可準確診斷CVST，是最佳的無創(chuàng)性檢查方法[10]。本例患者頭顱MRV提示右側(cè)頸內(nèi)靜脈、乙狀竇、橫竇顯影異常。頭顱SPGR強化：右側(cè)頸內(nèi)靜脈、右側(cè)乙狀竇、右側(cè)橫竇、竇匯以及左側(cè)橫竇近竇匯段血栓。

甲亢已被確定為顱內(nèi)靜脈竇血栓的易感因素之一[2]。Kaliebe等[11]在1913年首次報道了1例甲亢合并CVST的病例。Ferro等[12]研究結(jié)果表明，由甲狀腺疾病引起的CVST約占1.7%。本文報道的患者為大齡兒童，女性，初發(fā)甲亢，以頭痛為首發(fā)癥狀，D-二聚體較高，病因基本排除以上常見原因，考慮患者 CVST 的發(fā)生可能與甲亢相關。其發(fā)病機制尚未完全明確。甲亢對顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的影響可能通過：（1）血小板粘附作用增強;（2）血管內(nèi)皮功能紊亂[13];（3）凝血及抗凝系統(tǒng)：因子Ⅷ、Ⅺ、Ⅸ、血管假性血友病因子的合成、分泌增加，抗凝血酶III缺乏有關[14]。（4）纖溶活性明顯下降[15];纖維蛋白原（FIB）水平升高[16]，凝血功能增強和繼發(fā)纖溶亢進[17]。（5）由于甲狀腺腫大壓迫周圍血管，導致顱內(nèi)靜脈回流緩慢。（6）自身抗體的激活導致血小板聚集或某些免疫調(diào)節(jié)蛋白及淋巴因子活化，而這些與血栓形成密切相關。（7）甲狀腺毒素使交感神經(jīng)過度興奮，產(chǎn)生強烈的縮血管反應，引起大腦血流改變。

對于兒童顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者抗凝治療的安全性和有效性研究甚少。國內(nèi)外指南推薦CVST急性期使用肝素或低分子肝素抗凝，急性期后改為口服華法林[3-4]。在華法林治療過程中需密切監(jiān)測INR，使用不便。新型的口服抗凝劑（New oral anticoagulant，NOAC），其作用機制是直接抑制凝血酶或活化的Xa因子。目前NOAC在CVST的治療中鮮有報道。兩項薈萃分析[18-19]表明，NOAC治療非瓣膜性心房顫動患者時，其非出血性卒中及栓塞事件與華法林相當，而且出血風險更低。Geisbüsch等[20]研究了16例CVT患者，其中利伐沙班治療7例，華法林治療9例，結(jié)果顯示接受利伐沙班治療組93.8%的患者總體結(jié)局良好，顯示利伐沙班在治療CVT中具有與華法林相似的臨床獲益。Patel等[21]在其文章中討論了新型抗凝藥物在治療顱內(nèi)血栓形成中的應用，與傳統(tǒng)肝素和華法林治療相比，可能為血栓形成提供替代治療。利伐沙班是目前新型抗凝藥中應用最多的一種，可直接抑制Xa因子，一般不推薦將利伐沙班應用于18歲以下的個體[5]。本文報道為13歲患者，確診CVST后及時給予低分子肝素抗凝，避免靜脈竇血栓繼續(xù)加重。后序貫利伐沙班口服抗凝治療，并積極治療甲亢，改善貧血?？鼓目偗煶碳s3個月，患者靜脈竇血栓消失，肝腎功能、凝血功能、血細胞分析、甲狀腺功能基本正常，月經(jīng)恢復正常，反映了利伐沙班在此靜脈竇血栓形成患者治療中的安全性及有效性。

本文通過對甲亢合并顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的病例資料的描述及總結(jié)，旨在提高本病診治認識，現(xiàn)提出以下要點：（1）全面詳細詢問病史，認真查體，了解頭痛的性質(zhì)，檢查眼底是否存在顱內(nèi)高壓表現(xiàn)及甲狀腺是否腫大，不要忽略任何一個陽性體征。（2）提高甲亢特殊表現(xiàn)得認識，尤其是青少年發(fā)病不典型，如患者有頭痛，顱內(nèi)高壓等表現(xiàn)，需要除外顱內(nèi)靜脈及靜脈竇血栓形成可能，及時行顱腦CT檢查，必要時行頭顱核磁、MRV、SPGR檢查，避免延誤最佳治療時機。（3）拓展診斷思路，熟練掌握各科常見疾病臨床特點，臨床上診斷腦靜脈竇血栓形成后，需要排除常見危險因素，以提高診斷率，降低誤診、漏診。（4）顱內(nèi)靜脈竇血栓盡可能采用對患者影響小，依從性好的抗凝藥物。

[參考文獻]

[1] Ferro JM，Aguiar D. Cerebral Venous Thrombosis：an Update[J]. Curr Neurol Neurosci Rep，2019，19（10）：74.

[2] Hieber M，Von Kageneck C，Weiller C，Lambeck J. Thyroid Diseases Are an Underestimated Risk Factor for Cerebral Venous Sinus Thrombosis[J]. Front Neurol，2020， 11：561656.

[3] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管學組卒中診治指南編寫組. 中國顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2012，45（11）：818-823.

[4] Wasay M，Bakshi R，Bobustuc G，et al. Cerebral venous thrombosis：analysis of a multicenter cohort from the United States[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17（2）：49-54.

[5] Mekaj YH，Mekaj AY，Duci SB，et al. New oral anticoagulants：their advantages and disadvantages compared with vitamin K antagonists in the prevention and treatment of patients with thromboembolic events[J]. Ther Clin Risk Manag，2015，11：967-977.

[6] Silvis SM，Sousa DA，F(xiàn)erro JM，et al. Cerebral venous thrombosis[J]. Nat Rev Neurol，2017，13（9）：555-565.

[7] Sidhom Y，Mansour M，Messelmani M，et al. Cerebral venous thrombosis： clinical features，risk factors，and long-term outcome in a tunisian cohort[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（6）：1291-1295.

[8] Mehta A，Danesh J，Kuruvilla D. Cerebral Venous Thrombosis Headache[J]. Curr Pain Headache Rep，2019，23（7）：47.

[9] Pai N，Ghosh K，Shetty S. Hereditary thrombophilia in cerebral venous thrombosis：a study from India[J]. Blood Coagul Fibrinolysis，2013，24：540-543.

[10] Ghoneim A，Straiton J，Pollard C，et al. Imaging of cerebral venous thrombosis[J]. Clin Radiol，2020，75（4）：254-264.

[11] Doyle JB. Obstruction of the longitudinal sinus[J]. Arch Neurol Psychiat，1927，29： 374-382.

[12] Ferro JM，Canhao P，Stam J，et al. Prognosius thrombosis：results of? the international study on cerebral vein and dural sinus thrombosis（ISCVT）[J]. Stroke，2004，35（3）：664-670.

[13] 于天龍，劉鵬. 甲狀腺功能亢進與血管內(nèi)皮損傷關系的研究進展[J]. 中國地方病防治雜志，2015，30（4）：254-256.

[14] Elbers LPB，Van Zaane B，Gerdes VEA，et al. Venous thromboembolism in overt hyperthyroidism[J]. Netherlands J Med， 2014， 72：242-244.

[15] 王瑛琨，王瑜琨，陳麗麗，等. 糖尿病患者凝血四項指標的改變及臨床檢測意義[J]. 血栓與止血學，2015（5）：312-313.

[16] Coban E，Aydemir M. Levels of plasma fibrinogen and D-dimer in subjects wit subclinical hyperthyroidism[J]. Med Sci Monit，2008，14（1）：42-46.

[17] Hye-Min Son. Massive cerebral venous sinus thrombosis secondary to Graves' disease[J]. Yeungnam Univ J Med，2019，36（3）：273-280.

[18] Lega JC，Bertoletti L，Gremillet C，et al. Consistency of? safety and? efficacy of? new oral anticoagulants across? subgroups of? patients with? atrial? ?fibrillation[J]. PLo S One，2014，9（3）：e91398.

[19] Gomez-Outes A，Terleira-Femandez AI，Calvo-Rojas G，et al. Dabigatmn，Rivaroxaban，or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation：A Systematic Renew and Meta-Analysis of Subgroups[J]. Thrombosis，2013：640-723.

[20] Geisbüsch C，Richter D，Herweh C，et al. Novel factor xa inhibitor for the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis：first experience in 7 patients[J]. Stroke，2014， 45：2469-2471.

[21] Patel SI，Obeid H，Matti L，Ramakrishna H，et al. Cerebral venous thrombosis：current and newer anticoagulant treatment options[J]. Neurologist，2015，20：80-88.

（收稿日期：2021-01-09）