陳杰，王明哲，張卓成，計(jì)高榮

1.上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院西藥室；2.上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3.上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院急診科 上海200021

阿爾茨海默病(AD) 是老年人常見的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病較為隱匿，主要臨床表現(xiàn)為記憶力減退、視聽嗅觸味五感退化、出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[1，2]。該病多發(fā)于65 歲及以上的老年人，女性患者較多。有研究報(bào)道，我國目前該病發(fā)病率在0.5%左右，且呈逐年增高趨勢，嚴(yán)重威脅了老年人的生命安全[3]。因此在病情確診后應(yīng)給予積極干預(yù)，包括藥物治療及精神護(hù)理[4]。本研究考察了多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞和復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物治療AD 患者的臨床效果，旨在為AD 的治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月-2019年12月在上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院門診治療的105 例AD 患者的病例，分為多奈哌齊組、丁苯酞組和聯(lián)合組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以下全部條件的患者。（1）參照2011年中華醫(yī)學(xué)會《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》對AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）年齡60 歲及以上；（3）簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分＜27 分；（4）患者或家屬知情且同意配合本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：符合以下任一條件的患者。（1）伴有其他精神疾病，如帕金森病及精神分裂等；（2）存在血管性、路易體或者腦腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的癡呆；（3）抑郁癥所致的癡呆(漢密爾頓抑郁量表大于7 分)[6]；（4）濫用藥物所致的癡呆；（5）甲狀腺功能異常、葉酸缺乏等導(dǎo)致的癡呆；（6）嚴(yán)重心血管疾?。唬?）嚴(yán)重肝腎功能損壞、內(nèi)分泌等疾?。唬?）意識出現(xiàn)障礙，如言語障礙等。

多奈哌齊組35 例，男性23 例，女性12 例，年齡61～79 歲，平均年齡(71.6±7.3) 歲；病程1～13年，平均病程( 6.1±2.6) 年；文化程度：小學(xué)及以下12例，中學(xué)15 例，大學(xué)及以上8 例；治療前MMSE 評分(17.7±3.6)。

丁苯酞組35 例，男性23 例，女性12 例，年齡60～79 歲，平均年齡(70.8±8.3) 歲；病程1～12年，平均病程( 6.2±3.1) 年；文化程度：小學(xué)及以下9 例，中學(xué)21 例，大學(xué)及以上5 例；治療前MMSE 評分(17.2±3.7)。

聯(lián)合組35 例，男性21 例，女性14 例，年齡60～79 歲，平均年齡(71.2±7.1) 歲；病程1～12年，平均病程(5.8±2.7) 年；文化程度：小學(xué)及以下10 例，中學(xué)19 例，大學(xué)及以上6 例；治療前MMSE 評分(18.2±3.4)。

本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（SHSG2016-136），所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 多奈哌齊組患者給予鹽酸多奈哌齊片(衛(wèi)材(中國) 藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070181，規(guī)格5 mg)治療，口服5mg/次，睡前服用，每天1 次。

丁苯酞組患者在多奈哌齊組患者治療的基礎(chǔ)上，加服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格0.1 g)，口服0.2 g/次，每天3 次。

聯(lián)合組在多奈哌齊組的基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格0.1 g)，口服0.2 g/次，每天3 次，復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物片(長春長慶藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H22025316，規(guī)格：每片含吡拉西坦0.2 g，腦蛋白水解物0.12 g，谷氨酸20 mg，硫酸軟骨素20 mg，維生素B10.5mg，維生素B20.5mg，維生素B60.25mg，維生素E 2 mg)，口服3 片/次，每天3 次。

3 組患者均以治療3 個月為1 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦血管儲備 對比3 組患者治療前后的腦血管儲備功能，使用RIMED 型經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀(TCD)進(jìn)行檢測。采用TCD 屏氣試驗(yàn)，檢測平均血流速度(MFV)，搏動指數(shù)(PI)，屏氣指數(shù)(BHI) 和 腦血管反應(yīng)性（CVR）。

1.3.2 認(rèn)知功能 對比3 組患者治療前后的認(rèn)知功能。由本院精神科主任醫(yī)師采用MMSE 評分[7]對患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)，該量表包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語言能力，共五個方面，總分為30 分，分?jǐn)?shù)越高則表明認(rèn)知水平越高。

1.3.3 日常生活能力 對比3 組患者治療前后的日常生活能力。采用日常生活能力量表(ADL)[8]進(jìn)行評分，該量表主要包括軀體生活自理量表（上廁所、進(jìn)食、穿衣、梳洗、行走、洗澡，共6 項(xiàng)），以及工具性日常生活能力量表（打電話、購物、備餐、做家務(wù)、洗衣、使用交通工具、服藥、自理經(jīng)濟(jì)，共8 項(xiàng)）。每項(xiàng)根據(jù)難易程度分別記1～4 分，14 項(xiàng)共計(jì)總分56 分，分?jǐn)?shù)越高表示日常生活能力越低。

1.3.4 安全性 觀察并記錄3 組患者治療期間的不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如過敏、皮膚黏膜出血、頭痛、失眠以及胃腸道反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，多組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用LSD-t 檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦血管儲備比較 3 組治療前MFV、PI、BHI 和CVR 對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療3 個月后，聯(lián)合組患者M(jìn)FV、PI、BHI 和CVR 治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組（＜0.05）；丁苯酞組患者M(jìn)FV、PI、BHI 和CVR 治療前后的差值大于多奈哌齊組（＜0.05）。

2.2 認(rèn)知功能比較 治療前，3 組MMSE 評分對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后，聯(lián)合組患者M(jìn)MSE治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組（＜0.05）；丁苯酞組患者M(jìn)MSE 治療前后的差值大于多奈哌齊組（＜0.05）。

表1 3 組患者的腦血管儲備比較（±s）

表1 3 組患者的腦血管儲備比較（±s）

注：與多奈哌組比較，△＜0.05；與丁苯酞組比較，▲＜0.05

組別 時期 MFV/(cm/s) PI BHI CVR/%聯(lián)合組35丁苯酞組35多奈哌齊組35治療前治療后差值治療前治療后差值治療前治療后差值64.6±5.7 81.7±7.2 16.98±6.31△▲64.0±6.3 76.3±7.0 12.23±6.14△64.1±6.5 72.2±6.0 8.51±5.94 0.79±0.10 0.51±0.07 0.29±0.09△▲0.84±0.13 0.61±0.07 0.22±0.10△0.74±0.12 0.66±0.09 0.10±0.10 0.63±0.09 1.13±0.12 0.52±0.11△▲0.61±0.10 0.94±0.12 0.34±0.09△0.64±0.10 0.81±0.13 0.18±0.07 20.3±3.4 31.5±3.2 11.4±3.6△▲20.5±3.7 29.6±3.0 8.9±3.3△20.9±3.1 26.8±3.5 7.1±3.2

表2 3 組患者的MMSE 評分比較(±s，分)

表2 3 組患者的MMSE 評分比較(±s，分)

注：與多奈哌組比較，△＜0.05；與丁苯酞組比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療后 差值聯(lián)合組丁苯酞組多奈哌齊組35 35 35 16.6±3.5 16.4±3.1 16.9±3.7 24.6±4.5 22.3±4.8 20.9±3.9 8.23±4.23△▲6.01±3.84△4.23±3.45

2.3 日常生活能力比較 治療前，3 組ADL 評分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療后，聯(lián)合組患者ADL 治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組（＜0.05）；丁苯酞組患者ADL 治療前后的差值大于多奈哌齊組（＜0.05）。

表3 3 組患者的ADL 評分比較(±s，分)

表3 3 組患者的ADL 評分比較(±s，分)

注：與多奈哌組比較，△＜0.05；與丁苯酞組比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療后 差值聯(lián)合組丁苯酞組多奈哌齊組35 35 35 39.6±4.3 39.2±5.1 40.4±4.6 49.8±5.5 46.9±5.2 43.7±4.9 10.2±4.9△▲7.4±4.8△4.4±5.1

2.4 安全性比較 治療期間，聯(lián)合組、丁苯酞組、多奈哌齊組患者各發(fā)生1 例胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為輕度腹瀉、惡心等，可自行緩解。3 組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。3 組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能檢查均無異?，F(xiàn)象發(fā)生。

3 討論

當(dāng)前研究認(rèn)為AD 與遺傳因素、免疫系統(tǒng)疾病及精神因素等有關(guān)。淀粉樣蛋白過度沉積在腦組織及腦血管壁可產(chǎn)生神經(jīng)毒性及腦血管毒性，這些是該病產(chǎn)生的重要原因。多奈哌齊是膽堿酯酶抑制藥，通過可逆抑制乙酰膽堿酯酶，大腦皮質(zhì)的乙酰膽堿含量增加，有效改善AD 患者的認(rèn)知功能障礙，這可能是由于乙酰膽堿能有助于改善腦部神經(jīng)傳導(dǎo)活性及糾正學(xué)習(xí)功能障礙等[9-10]。多奈哌齊口服后在患者體內(nèi)作用時間長，安全性好，可作為一種長效的阿爾茨海默病促智治療藥[11]。

由于AD 具有明顯的異質(zhì)性，發(fā)病原因較復(fù)雜，單純應(yīng)用多奈哌齊治療AD的療效不能令人完全滿意。除了采用單胺氧化酶抑制劑來提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平外，治療AD 還可以考慮改善腦部微循環(huán)。

丁苯酞是一種人工合成的脂溶性藥物，能通過血腦屏障，是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中腦梗死急性期的推薦用藥[12]。丁苯酞通過改善腦部微循環(huán)，清除 淀粉樣蛋白，保護(hù)線粒體等來減少神經(jīng)功能破壞，改善認(rèn)知水平，保護(hù)腦部功能[13-14]。復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物是在吡拉西坦基礎(chǔ)上，以豬腦組織為原料提取出的蛋白水解提取物，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育，改善神經(jīng)遞質(zhì)的作用。由于可通過血腦屏障，復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物可增加腦內(nèi)葡萄糖的濃度，改善腦內(nèi)的能量代謝，還可保護(hù)缺氧腦組織，降低腦內(nèi)的乳酸水平,增強(qiáng)腦功能供給作用[15]，適用于多種原因所致的腦神經(jīng)功能障礙及記憶力減退，如老年性癡呆[16]。

本研究中，治療3 個月后，聯(lián)合組患者M(jìn)FV、PI、BHI 和CVR 治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組，丁苯酞組大于多奈哌齊組。說明多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞和復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物在改善AD患者腦血管儲備功能方面具有明顯優(yōu)勢。

本研究中，聯(lián)合組患者M(jìn)MSE、ADL 治療前后的差值大于丁苯酞組和多奈哌齊組，丁苯酞組大于多奈哌齊組。說明聯(lián)合丁苯酞和復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物能夠有效改善AD 患者認(rèn)知功能，提高患者生活質(zhì)量。3 組治療期間僅有輕微胃腸道反應(yīng)，血、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能均無異常。說明多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞和復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物治療AD 的安全性較高。

綜上所述，多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞和復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物治療AD 的效果確切，可有效改善患者的腦血管儲備和認(rèn)知能力，且安全性高。有關(guān)多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療AD 的研究，已有較多報(bào)道。孫國兵等[17]學(xué)者研究顯示，多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞治療AD的效果優(yōu)于多奈哌齊單藥，在改善患者M(jìn)MSE 評分和腦血管儲備功能方面的作用也明顯優(yōu)于多奈哌齊單藥。黃勉[18]的研究顯示，多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞改善AD 患者M(jìn)MSE 評分、ADL 評分的作用明顯優(yōu)于多奈哌齊單藥。這與本研究的結(jié)果是基本一致的，本研究中多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞的效果也優(yōu)于多奈哌齊單藥。然而，多奈哌齊、丁苯酞、復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物三種藥物聯(lián)合治療AD 的研究，鮮有報(bào)道。本研究的特色之處在于觀察了該三種藥物對AD 患者腦血管儲備功能的改善，結(jié)果顯示三種藥物聯(lián)合使用的效果最好。

然而本研究病例來源單一，研究時間尚短，無法觀察遠(yuǎn)期效果。尚需在今后的研究工作中，加大樣本來源，延長觀察時間，進(jìn)一步觀察藥物的治療效果。