劉晨菲，張永志，仇福成，耿麗娟，劉惠苗，顧平

（河北醫(yī)科大學(xué) 第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050031）

不安腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是臨床常見的與睡眠相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)感覺運(yùn)動障礙性疾病，主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下，尤其是在睡前或安靜休息時出現(xiàn)難以名狀的肢體的不適感，如“針刺”、“蟻行感”及“燒灼感”等，可出現(xiàn)于單側(cè)或雙側(cè)肢體，其中以下肢最多見.上述肢體不適癥狀患者通常難以忍受，迫使患者活動或按摩肢體以緩解不適癥狀［1］.RLS的患病率約為0.1%～15%［2－4］，繼發(fā)性RLS可繼發(fā)于慢性腎臟病、缺鐵性貧血、糖尿病、妊娠、帕金森病、多發(fā)性硬化等.最近研究報道原發(fā)性RLS普遍存在血清維生素D（VitD）水平不足現(xiàn)象［5－8］.本研究為臨床回顧性研究，就原發(fā)性RLS患者血清VitD水平及RLS癥狀嚴(yán)重程度、睡眠質(zhì)量、焦慮抑郁情緒之間的相關(guān)性進(jìn)行探索，為RLS的防治提供依據(jù).

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019年10月至2020年10月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的原發(fā)性RLS患者57例以及同期體檢的健康對照組57例，兩組在年齡、性別方面相匹配.

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)按2014年國際不安腿綜合征研究小組提出了最新的RLS／Willis-Ekbom?。╓ES）診斷標(biāo)準(zhǔn)共識［9］.

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）排除繼發(fā)性RLS，如慢性腎臟病、腎衰竭、缺鐵性貧血、妊娠、周圍神經(jīng)病、帕金森病及帕金森綜合征、服用抗抑郁藥或鎮(zhèn)靜安眠藥等藥源性因素、家族遺傳性因素等；（2）排除快動眼睡眠行為障礙、睡眠呼吸暫停綜合征等其他睡眠障礙疾?。唬?）排除代謝綜合征、骨質(zhì)疏松、腦血管病、呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、各類精神疾病、肝臟、腎臟疾病等影響血清VitD水平的疾??；（4）服用鈣劑、骨化醇膠囊等影響血清VitD水平的藥物或改善RLS的藥物；（5）排除妊娠、哺乳期女性.本研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn).

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料采集

采集患者和對照組姓名、性別、年齡、主訴、現(xiàn)病史、既往基礎(chǔ)疾病等信息.

1.2.2 癥狀、睡眠質(zhì)量及情緒的評估

由專業(yè)醫(yī)師詢問RLS患者的RLS癥狀、嚴(yán)重程度及睡眠質(zhì)量、焦慮抑郁情緒并進(jìn)行相應(yīng)量表評估，包括國際不安腿綜合征嚴(yán)重程度評分量表（international restless legs syndrome rating scale，

IRLSSG）、匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)（Hamilton depression scale 24 item，HAMD24）、漢密爾頓焦慮量表14項(xiàng)（Hamilton anxiety scale 14 item，HAMA14）.

1.2.3 血清VitD水平的檢測

對RLS患者及健康對照人群采集清晨空腹靜脈血，采用磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫分析法來檢測血清25-羥-維生素D［25（OH）D］水平.

1.2.4 分組

根據(jù)原發(fā)性RLS患者血清25（OH）D的質(zhì)量濃度，分為2組.VitD正常組：25（OH）D質(zhì)量濃度≥20 ng／mL；VitD不足組：25（OH）D質(zhì)量濃度＜20 ng／mL.根據(jù)RLS患者肢體不適癥狀嚴(yán)重程度［10－11］，將RLS患者分為輕中度組（IRLSSG：1～20分）和（極）重度組（IRLSSG：21～40分）.

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，計量資料若符合正態(tài)性分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表達(dá)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)性分布以四分位數(shù)法表達(dá)，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）表達(dá)，組間比較采用χ2檢驗(yàn).血清VitD水平及IRLSSG等量表評分之間的分析采用Pearson相關(guān)性分析.P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 基線資料

RLS組患者共57 例，其中男性19 例（33.33%），女性38例（66.67%），女性RLS的患病率是男性的兩倍；年齡從15～78歲，平均年齡（57.56±13.00）歲；健康對照組共57例，其中男性17例（29.82%），女性40例（70.18%），年齡從18～79歲，平均年齡（57.68±12.90）歲；兩組在年齡、性別方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性.RLS患者血清VitD水平低于健康對照組，并且原發(fā)性RLS患者血清VitD水平不足的發(fā)生率高于健康人群，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05，表1）.

表1 RLS組與健康對照組性別、年齡、VitD水平的比較Table 1 Comparison of gender，age and VitD levels between the RLS group and the healthy control group

2.2 輕中度RLS患者與（極）重度RLS患者臨床資料的比較

57例RLS患者中，輕中度RLS患者共36例（63.16%），其中男性12例，女性24例，年齡從31～74歲，平均年齡（56.81±12.33）歲；（極）重度RLS患者共21例（36.84%），其中男性7例，女性14例，年齡從15～78歲，平均年齡（58.86±14.28）歲，兩組在性別、年齡方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）.（極）重度RLS患者血清VitD水平低于輕中度RLS患者，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表2.

表2 輕中度RLS組與（極）重度RLS組臨床資料的比較Table 2 Comparison of clinical data between m ild and moderate RLS patients and（extremely）severe RLS patients （）

表2 輕中度RLS組與（極）重度RLS組臨床資料的比較Table 2 Comparison of clinical data between m ild and moderate RLS patients and（extremely）severe RLS patients （）

1）兩組比較P＜0.05

2.3 血清VitD正常組與VitD不足組RLS嚴(yán)重程度、睡眠質(zhì)量及焦慮抑郁情緒的比較

57例RLS患者中，VitD 正常組共11例（19.3%），其中男性5例，女性6例，年齡從38～69歲，平均年齡（59.36±9.10）歲；VitD不足組46例（80.7%），其中男性14例，女性32例，年齡從15～78歲，平均年齡（57.13±13.81）歲，兩組性別、年齡方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）.血清VitD不足組RLS患者IRLSSG評分及HAMD24評分高于血清VitD水平正常組，具有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05，表3）.

表3 VitD水平正常組與VitD水平不足組臨床資料比較Table 3 Com parison of clinical data between norm al VitD group and insufficient VitD group （）

表3 VitD水平正常組與VitD水平不足組臨床資料比較Table 3 Com parison of clinical data between norm al VitD group and insufficient VitD group （）

1）兩組比較P＜0.05

2.4 RLS患者IRLSSG評分與血清VitD水平及各量表評分間的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，IRLSSG評分與血清VitD水平呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.395，P＝0.002），IRLSSG評分與PSQI評分、HAMA14評分、HAMD24評分呈正相關(guān)（r＝0.374，P＝0.004、r＝0.348，P＝0.008、r＝0.347，P＝0.008，表4）.

表4 RLS患者IRLSSG與血清VitD水平及各量表評分間的相關(guān)性分析Table 4 Pearson correlation analysis of IRLSSG score，serum VitD level and scores of each scale

2.5 血清VitD水平與RLS患者各量表評分間的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，血清VitD水平與IRLSSG評分、PSQI評分、HAMD24評分呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.395，P＝0.002，r＝－0.304，P＝0.022、r＝－0.295，P＝0.027），見表5.

表5 RLS患者VitD水平與各量表評分間的相關(guān)性分析Table 5 Pearson correlation analysis between VitD level of patients w ith RLS and scores of each scale

3 討論

RLS是困擾患者夜間睡眠及日常生活的常見睡眠障礙性疾病.隨著對該疾病認(rèn)知、關(guān)注度的提升，RLS患者的就診率逐漸升高.研究報道RLS的發(fā)生與血清VitD水平不足相關(guān)，但國內(nèi)暫無原發(fā)性RLS患者及其血清VitD水平的相關(guān)研究.本研究采用臨床回顧性研究的方法，探索RLS與血清VitD水平的關(guān)系，旨在為RLS的預(yù)防及臨床診治提供可能的方向.本研究對原發(fā)性RLS患者血清VitD水平及RLS癥狀嚴(yán)重程度、睡眠質(zhì)量、焦慮抑郁情緒之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RLS患者血清VitD水平普遍低于健康人群，并且RLS患者血清VitD水平越低，RLS癥狀越嚴(yán)重，睡眠質(zhì)量越差，伴隨的抑郁情緒也越重.因此，臨床醫(yī)生對RLS患者診治過程中可注重血清VitD水平的檢測及焦慮抑郁情緒的評估.但本研究并非納入安慰劑的臨床對照試驗(yàn)，故補(bǔ)充VitD能否治療RLS還有待進(jìn)一步研究.

VitD參與神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放，發(fā)揮抗炎、抗氧化以及神經(jīng)保護(hù)的作用，在調(diào)節(jié)睡眠、抗焦慮及抑郁情緒的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［12－13］.VitD缺乏可導(dǎo)致大腦中的多巴胺及其代謝產(chǎn)物水平的降低，而中腦黑質(zhì)多巴胺釋放減少以及多巴胺傳遞障礙是RLS的常見發(fā)病機(jī)制.多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RLS患者普遍存在VitD缺乏.?akir等［5］對102例RLS患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，RLS患者中VitD缺乏的發(fā)生率較正常組高（52.63% vs 44.12%），且VitD缺乏的患者PSQI得分較高（P＜0.05），伴VitD缺乏的RLS患者肢體不適癥狀更頻繁.Almeneessier等［14］對沙特阿拉伯1 136例育齡期非妊娠婦女RLS患者的研究發(fā)現(xiàn)，VitD缺乏是RLS發(fā)生的獨(dú)立危險因素［OR：2.147（1.612～2.86），P＜0.001］.一項(xiàng)9 590例RLS患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)［15］，血清VitD水平與RLS之間存在顯著相關(guān)性（95%CI：－5.96～－0.81，P＝0.010，I2＝86.2%）.本研究亦發(fā)現(xiàn)原發(fā)性RLS患者血清VitD水平低，且VitD水平不足的發(fā)生率高于健康人群.

RLS發(fā)生在任何年齡，但女性患病率高于男性；且RLS在婦女中的發(fā)病率大約是普通人群的兩倍［16－17］，可能與女性懷孕期間血清鐵和鐵蛋白水平低、雌激素水平高以及VitD水平缺乏和鈣代謝障礙有關(guān)［18－19］.Balaban等［20］的前瞻性病例對照研究顯示，女性RLS患者血清VitD平均水平較男性低，且女性VitD水平和RLS疾病嚴(yán)重程度之間存在顯著的負(fù)相關(guān)（r＝－0.47，P＝0.01）.本研究入組的RLS患者中，女性患病率是男性的兩倍.但VitD水平在性別之間無差異，這可能與本研究樣本量較少有關(guān).

本研究結(jié)果表明，（極）重度RLS患者血清VitD水平低于輕中度RLS患者，血清VitD水平與IRLSSG評分呈負(fù)相關(guān)，RLS患者肢體不適癥狀越嚴(yán)重，其血清VitD水平越低.但是糾正血清VitD水平不足，是否可改善RLS患者肢體不適癥狀存有爭議.Wali等［21］對原發(fā)性RLS伴VitD缺乏的患者給予VitD補(bǔ)充劑治療，當(dāng)VitD濃度校正至＞50 nmol／L后，再評估RLS的嚴(yán)重程度，并與服用補(bǔ)充劑前的評分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)IRLSSG評分明顯下降（P＝0.002），這項(xiàng)初步研究表明，患者補(bǔ)充VitD可改善RLS癥狀的嚴(yán)重程度.Tutuncu等［7］利用前瞻性自身對照病例研究，對21例VitD水平缺乏的RLS患者進(jìn)行為期2個月的每周服用50 000 IU VitD補(bǔ)充劑治療，2個月后患者VitD水平達(dá)到正常水平，且IRLSSG的部分分值也得到了改善，包括癥狀嚴(yán)重程度（P＜0.001）、對睡眠的影響（P＜0.001）、癥狀評估（P＝0.002）和疾病對生活影響的評估（P＜0.001），顯示在發(fā)作頻率（P＝0.11）和情緒（P＝0.051）兩個分項(xiàng)上有改善的趨勢.但也有相反的結(jié)論.Wali等［22］進(jìn)行為期12周的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，35例受試者接受口服50 000 IU VitD膠囊，在RLS癥狀的嚴(yán)重程度評分上沒有顯著變化，結(jié)果表明補(bǔ)充VitD不能改善RLS癥狀.

RLS患者多于夜間入睡時出現(xiàn)肢體疼痛、憋脹、燒灼、蟲爬等各種不適感，可導(dǎo)致入睡困難及睡眠中斷，RLS患者可伴有日間困倦疲乏、注意力不集中，以及興趣下降、情緒低落、煩躁等焦慮抑郁情緒，影響患者睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量［2，23－25］.VitD調(diào)節(jié)體內(nèi)褪黑素的產(chǎn)生，在調(diào)節(jié)睡眠晝夜節(jié)律方面發(fā)揮重要作用.此外，VitD與海馬、前額葉皮質(zhì)和前扣帶回中的γ-氨基丁酸、谷氨酰胺、谷氨酸水平增加相關(guān)，這可能有助于其調(diào)節(jié)抑郁情緒和抗焦慮作用［26－27］.Atalar［28］的回顧性研究表明，與VitD水平正常的RLS患者相比，VitD缺乏的RLS患者有更差的睡眠質(zhì)量（P＜0.05）.Turk等［29］對RLS患者的研究報道，91.9%的RLS患者存在睡眠潛伏期延長、睡眠質(zhì)量差、睡眠持續(xù)時間短以及日間功能障礙的問題.中度至重度RLS患者，夜間睡眠障礙、日間疲勞和抑郁情緒的發(fā)生率較高［16］.Yilmaz等［30］研究發(fā)現(xiàn)，RLS嚴(yán)重程度評分與焦慮、抑郁量表評分呈正相關(guān)（P＜0.05）.與沒有RLS的患者相比，RLS患者抑郁發(fā)生的可能性要高2.5～5倍，且抑郁癥的可能性和失眠的嚴(yán)重性都隨著RLS癥狀的嚴(yán)重程度的惡化而增加［31］.本研究也發(fā)現(xiàn)，RLS患者癥狀越重，其睡眠質(zhì)量越差，伴隨的焦慮抑郁情緒也越嚴(yán)重；此外，RLS患者血清VitD水平越低，RLS癥狀越嚴(yán)重，睡眠質(zhì)量越差，抑郁情緒越重.

綜上所述，VitD缺乏在RLS患者中較為常見，RLS患者血清VitD水平越低，RLS肢體不適癥狀越嚴(yán)重，睡眠質(zhì)量越差，抑郁情緒越重.臨床醫(yī)生對RLS診治過程中應(yīng)注重血清VitD水平的檢測及焦慮抑郁情緒的評估.但VitD缺乏是否會導(dǎo)致RLS的發(fā)生及癥狀的加重以及兩者的因果關(guān)系還有待進(jìn)一步研究.常規(guī)補(bǔ)充VitD作為RLS的干預(yù)措施目前仍存在爭議，還需大量、長期的前瞻性隊列研究和臨床試驗(yàn)來證實(shí).但可推薦RLS患者通過飲食、增加光照及戶外運(yùn)動來補(bǔ)充VitD.本研究是小樣本的臨床回顧性研究，今后還需進(jìn)一步開展多中心、大樣本的臨床研究，進(jìn)一步完善安慰劑對照及補(bǔ)充VitD治療前后RLS癥狀、情緒及睡眠質(zhì)量的變化.

作者貢獻(xiàn)聲明

顧平：提出研究思路和框架，修改論文；劉晨菲：設(shè)計實(shí)驗(yàn)、收集整理數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，撰寫并修改論文；張永志，仇福成，耿麗娟，劉惠苗：整理數(shù)據(jù)，修改論文

利益沖突聲明

本研究未受企業(yè)、公司等第三方資助，不存在利益沖突.