朱琳琳，孟培娜，尤 威，吳志明，葉 飛，謝渡江

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210006

越來越多的研究顯示，藥物涂層支架的永久性聚合物所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及新生內(nèi)膜增生會導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓、靶病變或靶血管再次血運重建、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡等心血管不良事件［1-3］。因此，近十余年來對支架構(gòu)造的改進(jìn)，尤其是藥物涂層聚合物方面的探討越來越多。Fire?hawk 支架（上海微創(chuàng)）是目前臨床上最常用的聚合物可降解藥物涂層支架之一，它設(shè)計為血管接觸面凹槽內(nèi)聚合物承載雷帕霉素，其聚合物可在6～9 個月內(nèi)完全降解［4］。Xience系列支架則是永久性聚合物藥物涂層支架，也是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物涂層支架之一，它的安全性及有效性已被大量臨床研究所證實，尤其是Sprint Ⅰ～Ⅳ系列［5-7］。本研究試圖通過光學(xué)相干斷層顯像（optical coherence to?mography，OCT）觀察聚合物可降解藥物涂層支架（Firehawk）與永久性聚合物藥物涂層支架（Xience系列）在PCI 術(shù)后1 年，支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生的差異，旨在觀察可降解聚合物及永久性聚合物對支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生的影響及差異。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究是一項單中心、回顧性設(shè)計，入選106例2014 年1 月—2019年6月在南京市第一醫(yī)院心內(nèi)科行PCI術(shù)后1年復(fù)查冠脈造影+OCT 檢查的患者；入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80 歲；左室射血分?jǐn)?shù)大于40%；靶病變處單個支架可以完全覆蓋；擁有術(shù)后1 年復(fù)查冠脈造影+OCT 檢查的資料；患者植入支架類型單一（Firehawk或Xience V/Prime）。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)期壽命小于1 年；嚴(yán)重的肝、腎功能不全；嚴(yán)重的冠脈鈣化、扭曲、開口或分叉病變；冠脈彌漫性病變；冠脈支架內(nèi)支架；需要二次PCI 手術(shù)處理的殘留冠脈病變。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者在以上手術(shù)操作前均已簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 OCT檢查

依據(jù)術(shù)中植入的藥物涂層支架的不同類型分為兩組：Firehawk組和Xience組。OCT 操作在行冠脈造影復(fù)查術(shù)后即刻進(jìn)行，使用FD?OCT（OPTISTM Metallic Stent Optimization Sottware?ORW Version，Abbott Vascular 公司，美國）。圖像獲取需包括距離靶病變近端及遠(yuǎn)端各5 mm 的區(qū)域組織。OCT 靶目標(biāo)選?。簡沃Р∽儐蝹€支架內(nèi)病變；選取新生內(nèi)膜增生最厚的橫截面病變?yōu)榉治鼋孛?；所有的影像資料均有數(shù)字化存儲及備份，最后統(tǒng)一由本科核心實驗室線下整理并分析。所有的OCT圖像由2位分析者獨立完成，有意見不一致處重新分析并請第3 位分析者討論后給出最終結(jié)果。

1.2.2 觀察指標(biāo)

基礎(chǔ)臨床特征：年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、藥物服用史等。

血清學(xué)檢查：包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low?density lipoprotein cholesterol，LDL?C）、高密度脂蛋白膽固醇（high?density lipoprotein cholesterol，HDL?C）、空腹血糖。

PCI 術(shù)中參數(shù)：支架植入目標(biāo)血管、支架直徑、支架長度、預(yù)擴(kuò)比例、最大預(yù)擴(kuò)球囊直徑、最大預(yù)擴(kuò)壓力、后擴(kuò)比例、最大后擴(kuò)球囊直徑、最大后擴(kuò)壓力。

OCT 指標(biāo)：最大新生內(nèi)膜厚度（maximum neo?intimal thickness，MNT）、最大新生內(nèi)膜面積（maxi?mum neointimal area，MNA）、最小管腔面積（mini?mum luminal area，MLA）、最小管腔直徑（minimum luminal diameter，MLD）、再狹窄率［（1-最小管腔內(nèi)面積/支架內(nèi)橫斷面面積）×100%］、同質(zhì)性、異質(zhì)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)由SPSS18.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。定量資料用K?S 檢驗評估其是否為正態(tài)性，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，比較采用Mann?WhitneyU檢驗。定性資料的比較采用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

106例患者106個支架納入該項研究，中位數(shù)隨訪期342 d；Firehawk組52例，Xience組54例。

2.1 兩組患者的基線資料

兩組患者的臨床基線資料指標(biāo)［包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、血脂指標(biāo)以及藥物如阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、他汀、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）服用史］差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）；PCI 術(shù)后1 年兩組患者的TG、TC、HDL?C、LDL?C 指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05，表1）。

表1 臨床基線資料比較（PCI術(shù)前及術(shù)后1年隨訪）Table 1 Comparison of clinical characteristics（baseline and one?year follow?up）

2.2 兩組患者的PCI術(shù)中參數(shù)

兩組患者的靶血管分布、支架直徑及長度、預(yù)擴(kuò)及后擴(kuò)比例、最大預(yù)擴(kuò)/后擴(kuò)球囊直徑、最大預(yù)擴(kuò)/后擴(kuò)壓力無統(tǒng)計學(xué)差異（P均>0.05，表2）。

表2 PCI術(shù)中參數(shù)比較Table 2 Parameters during PCI between the two groups

2.3 兩組患者的OCT結(jié)果

兩組患者的靶病變斑塊性質(zhì)大多數(shù)為混合性且以脂質(zhì)成分為主，單一的纖維斑塊Firehawk組2例，Xience組1例，鈣化斑塊Firehawk組及Xience組各1例，兩組之間不同性質(zhì)斑塊的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

兩組患者在PCI 術(shù)后即刻及1 年隨訪期，OCT測量的MLD、MLA、MNT、MNA、再狹窄率及支架內(nèi)同質(zhì)性增生比例，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05，表3）；支架內(nèi)增生的同質(zhì)性及異質(zhì)性O(shè)CT特征見圖1。

表3 OCT觀察指標(biāo)比較Table 3 OCT observations immediately after PCI and at one?year follow?up

圖1 OCT觀察支架內(nèi)新生內(nèi)膜Figure 1 In?stent neointima from OCT observations

3 討論

本研究結(jié)果提示在PCI 術(shù)后1 年，可降解聚合物藥物涂層支架（Firehawk）及永久性聚合物藥物深層支架（Xience系列）新生內(nèi)膜增生的特點及性質(zhì)方面（新生內(nèi)膜同質(zhì)性比例）無明顯差異。

支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生是支架植入術(shù)后必經(jīng)的修復(fù)過程，然而，內(nèi)膜的不均勻增殖可能造成部分支架鋼梁不完全內(nèi)皮化，從而繼發(fā)支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓等，OCT 可以比較清晰地識別支架內(nèi)新生內(nèi)膜亞結(jié)構(gòu)特點，分辨率高達(dá)10～15 μm，并能依據(jù)新生內(nèi)膜組織成分不同導(dǎo)致的光學(xué)背散射和衰減系數(shù)的差異，將其分為同質(zhì)性及異質(zhì)性增生，分別與不同的臨床事件終點相關(guān)聯(lián)［8-9］。

Firehawk 支架為新一代可降解聚合物支架，聚合物在人體內(nèi)6～9 個月完全降解，其他結(jié)構(gòu)設(shè)計與Xience系列支架類似。Xience系列支架是目前在臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物涂層支架之一，它的安全性及有效性被大量臨床研究所證實［5-7］。TARGET 臨床研究比較Firehawk支架與Xience支架在術(shù)后9個月的影像學(xué)終點（支架內(nèi)晚期血管丟失率），結(jié)果提示Firehawk 支架的臨床療效不劣于Xience 系列支架，PCI術(shù)后9個月的復(fù)合臨床事件發(fā)生率兩組也類似［4］。本研究通過OCT比較Firehawk與Xience系列支架在PCI 術(shù)后1 年新生內(nèi)膜增生的反應(yīng)性，進(jìn)一步驗證了可降解聚合物藥物支架對術(shù)后12 個月支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生的影響，并不劣于永久性聚合物藥物支架，這可能是解釋TARGET研究在術(shù)后12個月觀察臨床事件終點兩組之間無顯著差異性的部分原因之一。

既往研究表明聚合物與激活的慢性炎癥反應(yīng)、延遲的血管愈合及內(nèi)膜覆蓋相關(guān)，理想的聚合物需具備以下幾個特點［10］：①無致血栓性，無致炎性，無血管毒性；②促進(jìn)血管愈合及再內(nèi)皮化；③保證表面涂層藥物的血流動力學(xué)穩(wěn)定性；④良好的血管壁及支架鋼梁的貼合性。因此，近幾年來，聚合物工藝不斷改進(jìn)，尤其是可降解聚合物藥物涂層支架在臨床上逐漸被推廣使用?？山到饩酆衔锒嘤删廴樗針?gòu)成，后者可在人體內(nèi)降解代謝成水和二氧化碳，隨著呼吸排出體外，剩下支架平臺殘留在血管壁內(nèi)。然而，聚合物在體內(nèi)存留的時期以及代謝過程中誘導(dǎo)的高敏炎癥反應(yīng)，仍是目前需要關(guān)心的問題。研究顯示在中短期隨訪中，可降解性聚合物支架與永久性聚合物支架在促進(jìn)內(nèi)皮化、支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化發(fā)生率方面類似［11］，在支架內(nèi)膜增生厚度及性質(zhì)方面也基本相似［12-13］；LEADERS 研究在術(shù)后3 年的隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)臨床終點事件的統(tǒng)計學(xué)差異［14-15］，然而在5年的隨訪中，極晚期血栓發(fā)生率在可降解聚合物支架組更低［16］。新近的一篇Meta分析結(jié)果提示PCI術(shù)后1年兩組支架間在臨床事件發(fā)生率方面無明顯差異［17］；另一篇Meta分析囊括了16 項RCT 研究，納入19 886例患者，比較了可降解聚合物支架與二代藥物涂層永久性聚合物支架的優(yōu)劣性，結(jié)果提示在中位數(shù)26 個月的隨訪期，兩組之間在靶血管再血管化發(fā)生率、心血管死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓等事件發(fā)生率方面均無統(tǒng)計學(xué)差異；同時回歸分析結(jié)果提示無論支架的涂層藥物類型、支架鋼梁的材質(zhì)、厚度及抗血小板藥物使用時間的差異，兩組之間在PCI 術(shù)后不良事件的發(fā)生率方面，差異仍然無統(tǒng)計學(xué)意義［18］。以上研究結(jié)果提示了可降解聚合物支架在臨床應(yīng)用的安全性，并且隨著時間延長，可能在降低極晚期支架內(nèi)血栓及靶血管再次血運重建方面更有優(yōu)勢。

然而，本研究仍存在以下局限性：①該研究是回顧性觀察性研究，樣本量較小，冠脈病變簡單；②本文僅討論了支架內(nèi)最大新生內(nèi)膜厚度的截面數(shù)據(jù)，未進(jìn)行鋼梁水平截面的平均數(shù)據(jù)分析；且未能從不同鋼梁截面水平分析斑塊性質(zhì)與支架內(nèi)新生內(nèi)膜的關(guān)聯(lián)性；③僅從影像學(xué)觀察了可降解聚合物對新生內(nèi)膜反應(yīng)的影響，未關(guān)聯(lián)到臨床事件的相關(guān)性；④未分析鋼梁覆蓋率，后者是評價內(nèi)皮修復(fù)的重要指標(biāo)；⑤隨訪期較短，未觀察到可降解聚合物對新生內(nèi)膜的動態(tài)及長期影響，且無PCI即刻的OCT數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行動態(tài)比較。因此，我們期待有更大樣本、更復(fù)雜冠脈病變及更長隨訪時間的研究來驗證以上結(jié)果。