張 鑫，張喜文，谷 陽

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 淮安 223300

早發(fā)急性ST段抬高型心肌梗死（ST?segment ele?vation myocardial infarction，STEMI）是指初發(fā)STEMI的患者年齡男性≤55歲，女性≤65歲［1］。早發(fā)STEMI患者發(fā)病年齡提前，可使青壯年患者喪失勞動能力，預(yù)后不佳，影響生活質(zhì)量和個人價值的實現(xiàn)，對患者及家庭的危害更大。本研究從傳統(tǒng)危險因素出發(fā)，通過對血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋 白（neutrophil gelatinase?associated lipocalin，NGAL）水平的比較及預(yù)后隨訪研究，探討早發(fā)STE?MI患者的危險因素及血漿NGAL水平在早發(fā)STEMI預(yù)后評估中的應(yīng)用價值。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2017 年1 月—2018 年12 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院心內(nèi)科住院，依據(jù)《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［2］明確診斷為STEMI并行急診冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coro?nary intervention，PCI）患者166例（年齡納入標(biāo)準(zhǔn)：男≤55 歲，女≤65 歲）。同期連續(xù)選取行冠脈造影，血管管腔狹窄<50%的年齡相匹配的患者171例作為對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往行支架植入術(shù)、陳舊性心肌梗死、擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、急性腦卒中、惡性腫瘤等。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 基本臨床資料的采集

基本臨床資料包括體重指數(shù)（body mass index，BMI）、年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、冠心病家族史，記錄早發(fā)STEMI 患者從發(fā)病到開通梗死相關(guān)動脈的時間（用Time 表示）、梗死相關(guān)動脈。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測

所有研究對象術(shù)前采靜脈血，采用ELISA 法測血漿NGAL水平，檢測空腹血糖、血清肌酐和低密度脂蛋白膽固醇（low?density lipoprotein cholesterol，LDL?C）水平，行超聲心動圖檢查并記錄左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.2.3 隨訪

每月1次通過門診或電話隨訪早發(fā)STEMI患者出院后12 個月內(nèi)有無主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）發(fā)生。MACE 定義為心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運重建、卒中等。隨訪期間24例研究對象發(fā)生MACE，發(fā)生率為14.46%。根據(jù)是否發(fā)生MACE，分為無MACE組142例和MACE組24例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)的處理均采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，使用獨立樣本t檢驗進(jìn)行兩組間比較。計數(shù)資料用百分比表示，比較使用χ2檢驗。獨立相關(guān)因素分析采用多變量Logistic 回歸。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，探討NGAL對預(yù)測MACE 發(fā)生的靈敏度和特異度，并計算出最佳界值。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組和早發(fā)STEMI組的比較

兩組入選對象的年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），早發(fā)STEMI組男性偏多，具有高血壓病史、糖尿病史、冠心病家族史和吸煙史的比例較高，BMI、肌酐、空腹血糖、LDL?C和NGAL水平明顯高于對照組，LVEF 明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，表1）。

表1 對照組和早發(fā)STEMI組的臨床資料比較Table 1 Clinical data between the control group and the premature STEMI group

2.2 早發(fā)STEMI中無MACE組和MACE組的比較

無MACE組和MACE組的年齡、性別、高血壓病史、家族史、吸煙史、BMI、空腹血糖、LDL?C 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），MACE組糖尿病發(fā)病率高，罪犯血管以左前降支為主，肌酐、NGAL、發(fā)病到開通梗死相關(guān)動脈時間明顯高于無MACE組，LVEF 明顯低于無MACE組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，表2）。

2.3 早發(fā)STEMI患者發(fā)生MACE的影響因素的Lo?gistic回歸分析

以早發(fā)STEMI 發(fā)生MACE 為因變量，納入自變量先進(jìn)行單因素分析，取P<0.1 為具有統(tǒng)計學(xué)意義（表2），篩選出以下因素：糖尿病史、肌酐、LVEF、NGAL、Time、梗死相關(guān)動脈，再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示肌酐、NGAL、Time與早發(fā)STEMI患者M(jìn)ACE的發(fā)生具有明顯相關(guān)性（P<0.05，表3）。

表2 無MACE組和MACE組的臨床資料比較Table 2 Clinical data between the non?MACE group and the MACE group

表3 早發(fā)STEMI患者發(fā)生MACE的影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of risk factors of MACE in premature STEMI patients

2.4 NGAL預(yù)測早發(fā)STEMI患者發(fā)生MACE的ROC曲線分析

NGAL正常值的參考范圍為0～145.00 ng/mL，繪制ROC曲線分析NGAL對患者發(fā)生MACE的預(yù)測價值，曲線下面積為0.897（P<0.05），95%CI 為0.831～0.963，NGAL 241.00 ng/mL為最佳診斷分界點，靈敏度為79.2%，特異度為90.8%，正確診斷指數(shù)為0.7（圖1）。

圖1 NGAL預(yù)測患者發(fā)生MACE的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NGAL in predicting the occur?rence of MACE in patients

3 討論

STEMI是因不穩(wěn)定的粥樣斑塊破潰引起冠狀動脈管腔閉塞的急性冠脈綜合征，是心血管疾病中致死的主要病種之一。動脈粥樣硬化的進(jìn)展與年齡增長密切相關(guān)，然而，隨著現(xiàn)代化社會的發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式較過去發(fā)生了顯著的變化，如肥胖、吸煙、高血壓病、糖尿病等可控因素使STEMI發(fā)病年輕化。有研究表明，1980—2009年的30年來，年輕冠心病患者的死亡率并沒有明顯下降［3］。與老年患者不同，大多數(shù)早發(fā)STEMI 患者起病急驟，在發(fā)病前并沒有出現(xiàn)過心絞痛、心肌梗死或是充血性心力衰竭癥狀［4］。Egiziano 等［5］研究表明，只有約25%的早發(fā)STEMI患者在發(fā)病前1個月內(nèi)發(fā)生過胸痛，而在女性中，這一比例更低。Risgaard等［6］研究顯示，早發(fā)STEMI患者的死亡率是同齡人群的74倍［6］。因此，研究早發(fā)STEMI 患者的人群特點及臨床特征，尋找并積極干預(yù)其危險因素，對早發(fā)STEMI 的防治和預(yù)后有著重要的臨床意義。

有文獻(xiàn)報道，早發(fā)STEMI 患者男性的發(fā)病率為51.1/1 000，女性為7.4/1 000［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)STEMI 患者中男性偏多，與既往文獻(xiàn)報道一致。雌激素通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抑制血小板聚集，具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能和抗動脈粥樣硬化作用［8］，故在早發(fā)STEMI患者中女性的比例較低。王華等［9］研究發(fā)現(xiàn)，LAD嚴(yán)重狹窄是心肌梗死患者死亡的獨立危險因素。本研究對早發(fā)STEMI 患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，MACE組的梗死相關(guān)血管以LAD 為主，且LVEF 明顯降低，預(yù)后差，這與既往的研究結(jié)果［9］一致。從發(fā)病到開通梗死相關(guān)動脈時間越長，越容易發(fā)生MACE，證實我國目前各級醫(yī)院胸痛中心的建設(shè)意義重大而深遠(yuǎn)。除了冠心病的傳統(tǒng)危險因素之外，本研究中納入血清NGAL水平進(jìn)行分析。NGAL作為一種新的炎性標(biāo)志物，在心血管疾病中具有重要作用［10-11］。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，血漿NGAL 水平與心肌梗死后心室重構(gòu)的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，有利于評估患者的預(yù)后［12-13］。STEMI患者在PCI術(shù)前處于血管炎癥反應(yīng)高峰期，故在術(shù)前采取靜脈血，測得血清NGAL 更能反映患者的炎癥因子水平。本研究發(fā)現(xiàn)，NGAL 和血清肌酐水平在早發(fā)STEMI組明顯升高，且Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，NGAL、血清肌酐水平和發(fā)病至開通罪犯動脈時間是早發(fā)STEMI 患者發(fā)生MACE 的獨立危險因素。NGAL預(yù)測早發(fā)STEMI患者發(fā)生MACE的ROC曲線下面積為0.897，說明NGAL水平對于早發(fā)STEMI患者的預(yù)后評估具有重要的臨床預(yù)測價值。

前期我們在細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧水平顯著升高，而NGAL 則進(jìn)一步使缺氧心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高，通過整合素β3/Akt 信號通路加重缺氧損傷，NGAL 在心肌缺血缺氧狀態(tài)下具有直接促心肌細(xì)胞凋亡的作用［14］。炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程中起重要作用，NGAL可被炎癥因子誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)并正反饋作用于炎癥因子［15］。中性粒細(xì)胞在壞死的心肌中釋放NGAL，使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）?9 的表達(dá)水平增高，MMP?9通過降解細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白，使動脈粥樣斑塊破潰、出血，從而導(dǎo)致STEMI 的發(fā)生［16-17］。因此，NGAL 是預(yù)測早發(fā)STEMI 患者預(yù)后的獨立危險因素，對患者的風(fēng)險評估意義重大。合并腎功能不全、高NGAL 水平和發(fā)病至開通罪犯血管時間較長的早發(fā)STEMI患者，有著更高的MACE發(fā)生率，臨床中應(yīng)予以高度重視。本研究為單中心回顧性研究，隨訪時間較短，結(jié)論證據(jù)仍需要大規(guī)模多中心的臨床數(shù)據(jù)支持。