方廣東，賈貝貝，周 勤，姜善雨，陳長春

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院新生兒科，江蘇 無錫 214002

盡管近年來新生兒重癥監(jiān)護(hù)中心（NICU）疾病譜在發(fā)生明顯變化，但院內(nèi)感染始終存在，并且是NICU醫(yī)生持續(xù)關(guān)注的焦點(diǎn)之一。由于極低及超低出生體重兒（very and extremely low birth weight infants，VLBWI/ELBWI）存在包括自身免疫力缺乏、基礎(chǔ)疾病多、先天臟器發(fā)育不全等多方面因素的不足，是感染發(fā)生的高危人群［1］，這其中以院內(nèi)獲得的晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥的危害為大［2-3］。如何及時發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用有效且針對性強(qiáng)的抗菌藥物是臨床醫(yī)生一直在追求卻在短時期內(nèi)很難實現(xiàn)的目標(biāo)。本文回顧性分析2012年4月—2018年3月就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院NICU 的62例確診為VLBWI/ELBWI 晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥的細(xì)菌構(gòu)成、細(xì)菌敏感實驗結(jié)果、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等情況，探討不同種類細(xì)菌所致晚發(fā)敗血癥所對應(yīng)的實驗室檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)，為合理應(yīng)用抗菌藥物提供新思路。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2012 年4 月—2018 年3 月62例首次入住本院NICU 并通過血培養(yǎng)等檢測手段確診為細(xì)菌感染敗血癥的VLBWI/ELBWI。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019年版新生兒敗血癥診斷及治療專家共識［4］：血培養(yǎng)或其他無菌腔液（或腦脊液）檢出明確病原菌并具有腹脹、體溫異常（包括發(fā)熱及低體溫）、呼吸異常、皮膚花紋、心率增快等臨床表現(xiàn)。在入院滿72 h后發(fā)生的細(xì)菌感染敗血癥認(rèn)定為晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥［4］。去除其中1例革蘭陰性（G-）菌和革蘭陽性（G+）菌混合感染的VLBWI/ELBWI 敗血癥，剩余61例分為G-菌組和G+菌組。

1.2 方法

通過調(diào)閱醫(yī)院電子病歷查詢系統(tǒng)的回顧性收集資料方法，采集兩組臨床資料，包括：一般情況（性別、年齡、出生體重）、1 min及5 min Apgar 評分、母親是否存在貧血、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等疾病、是否進(jìn)行侵入性中心靜脈置管、臨床癥狀（包括并發(fā)癥）、實驗室檢查結(jié)果、血培養(yǎng)結(jié)果（包括細(xì)菌組成及藥敏試驗結(jié)果）、近期預(yù)后（出院時情況）等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，兩組間比較用卡方檢驗。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗均行雙側(cè)檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床情況

62例患兒中，男38例，女24例；胎齡（29.50±1.96）周（25+6～35+4周）；入院時間為（17.60±5.92）min（7～40 min）；出生體重（1 181.1 ± 196.9）g（610～1 470 g），其中有11例超低出生體重兒（體重＜1 000 g）；26例留置經(jīng)外周靜脈中心靜脈導(dǎo)管（peripherally in?serted central catheter，PICC）。主要臨床表現(xiàn)為呼吸暫停或困難46例（74.2%），發(fā)熱14例（22.6%），腹脹13例（21.0%）；44例（71.0%）C 反應(yīng)蛋白（CRP）升高（>8 mg/L），18例（29.0%）血小板下降（<100×109個/L），白細(xì)胞升高（>20×109個/L）及白細(xì)胞下降（<5×109個/L）均為7例（11.3%）。血培養(yǎng)在治療后轉(zhuǎn)陰率87.1%（54/62），好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)院率4.8%（3/62），放棄治療率11.3%（7/62），病死率3.2%（2/62）。11例（17.7%、11/62）并發(fā)支氣管肺發(fā)育不良，16例（25.8%、16/62）并發(fā)休克或/和中樞感染或/和壞死性小腸結(jié)腸炎，其中5例并發(fā)休克、7例中樞感染、6例壞死性小腸結(jié)腸炎。

2.2 敗血癥發(fā)生情況

VLBWI/ELBWI 晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥占同期住院VLBWI/ELBWI 的10.53%（62/589）、前3 年和后3年VLBWI/ELBWI 晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥的發(fā)生率分別為11.81%（28/237）和9.66%（34/352）。發(fā)生敗血癥時間為入院后（16.35±10.91）d（3～60 d）。

2.3 病原菌及藥敏試驗結(jié)果

62例VLBWI/ELBWI 中17例（27.4%）為G-感染，44例（71.0%）為G+感染，其中2種G+菌混合感染1例，占1.6%（1/62），1例（1.6%、1/62）為G-和G+菌混合感染。共培養(yǎng)出64株細(xì)菌，具體病原菌組成見表1。46株G+菌均對萬古霉素敏感，除1例無乳鏈球菌以外的45 株細(xì)菌均對青霉素耐藥。18株G-菌中陰溝腸桿菌對氨芐西林和阿莫西林/棒酸的耐藥率相同（均為83.3%），肺炎克雷伯菌對氨芐西林和哌拉西林均耐藥（耐藥率為100.0%），兩種細(xì)菌對亞胺培南和美羅培南均不耐藥（耐藥率為0%）。占比較高的G-菌和G+菌對常用抗菌藥物的耐藥率分別見表2和表3。

表1 VLBWI/ELBWI晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥的病原菌分布情況及占比 （n=64）

表2 常見16株G-菌對常用抗菌藥物的耐藥率［n（%）］

表3 常見34株G+菌對主要抗菌藥物的耐藥率［n（%）］

2.4 G-菌組和G+菌組臨床表現(xiàn)及實驗室結(jié)果比較

G-菌組白細(xì)胞下降、腹脹、血小板下降的發(fā)生率以及放棄或病死率明顯高于G+菌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

表4 G-菌組和G+菌組母孕期情況、臨床表現(xiàn)及實驗室結(jié)果等比較

3 討論

隨著VLBWI/ELBWI 救治技術(shù)、救治水平及救治成功率的持續(xù)提高，越來越多的VLBWI/ELBWI得以存活。由于他們存在包括先天免疫力極低、淋巴結(jié)發(fā)育不全等先天因素，加上需長時間住院、更多進(jìn)行有創(chuàng)操作等易致感染的不利因素，極易在院內(nèi)發(fā)生晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥，使其死亡及發(fā)生腦性癱瘓等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險大大增加［5-6］。新生兒晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥時如何選擇既有效又合理的抗菌藥物始終困擾著NICU 的醫(yī)生，尤其是在目前很多醫(yī)院限制抗菌藥物使用種類的情況下，增加了抗菌藥物選擇的難度；相比宮內(nèi)早發(fā)感染敗血癥時的抗菌藥物選擇，晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥抗菌藥物的選擇更為困難，尤其是住院過程中可能需要多次應(yīng)用抗菌藥物的VLBWI/ELBWI，如何有效、合理地選擇抗菌藥物就更加具有實際意義。

本研究顯示VLBWI/ELBWI 晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥發(fā)病率為10.53%，對本院近6年來VLBWI/ELBWI晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥分階段分析結(jié)果顯示，前3 年和后3 年發(fā)病率分別為11.81%和9.66%，均低于既往國內(nèi)外文獻(xiàn)報道［7-8］。在VLBWI/ELBWI救治數(shù)明顯增加的情況下，本院VLBWI/ELBWI 感染敗血癥的發(fā)生率保持在相對較低水平，且呈下降趨勢，除考慮沒有將病原菌為真菌的患者統(tǒng)計在內(nèi)外，更多考慮與近年來本院采取的包括強(qiáng)調(diào)手衛(wèi)生的重要性、強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)策略、開展初乳口腔免疫功能鍛煉、改善病房環(huán)境及加強(qiáng)侵入性置管管理等措施密切相關(guān)［9］。本研究結(jié)果顯示G+菌為VLBWI/ELBWI晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥的主要細(xì)菌，占71.9%，與既往國內(nèi)外報道相同［10-11］。盡管G+菌多為毒力相對較弱的條件致病菌，但其感染后可能影響人的認(rèn)知及運(yùn)動功能［12］，需要臨床加以重視。G+菌主要為表皮葡萄球菌（37.0%、17/46）這一條件致病菌，與國外報道一致［13］，已證實其可能與對VLBWI/ELBWI 預(yù)后影響較大的多種疾?。òX白質(zhì)損傷、壞死性小腸結(jié)腸炎及支氣管肺發(fā)育不良等）有關(guān)［14-16］，發(fā)生原因主要考慮與先天免疫力低下的VLBWI/ELBWI對低毒性條件致病菌易感性較強(qiáng)及PICC 置管等操作致皮膚完整性受到破壞、增加感染機(jī)會等有關(guān)。肺炎克雷伯桿菌為既往報道的院內(nèi)G-菌敗血癥中占首位的病原菌［17］，但我們發(fā)現(xiàn)另一種G-菌陰溝腸桿菌與肺炎克雷伯桿菌并列首位，均占33.3%（6/18），盡管可能與菌株少有關(guān)，但仍需引起關(guān)注。作為在人體腸道及自然界廣泛存在的一種腸桿菌科條件致病菌，陰溝腸桿菌易致VLBWI/ELBWI 兒發(fā)生晚發(fā)敗血的原因主要考慮與患兒較多使用廣譜抗菌藥（包括三代頭孢菌素）［18］、較多進(jìn)行侵入性操作及本身多存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

由于VLBWI/ELBWI 發(fā)生細(xì)菌感染敗血癥時早期很難有比較典型的（如發(fā)熱、皮膚花紋等）臨床癥狀，再加上血液、無菌體腔（包括腦脊液）等可以用來尋找病原學(xué)依據(jù)的培養(yǎng)結(jié)果所需周期長，更多的還是經(jīng)驗性應(yīng)用廣譜殺菌抗菌藥物，極易導(dǎo)致濫用抗菌藥物，越來越多耐萬古霉素和美羅培南菌株的出現(xiàn)極大增加了臨床用藥的難度。盡管學(xué)者們已經(jīng)聚焦于目前處于實驗研究階段的病原體基因測序、炎癥因子檢測、代謝組學(xué)等快速檢測手段［19-21］，但短時間很難在臨床廣泛應(yīng)用。晚發(fā)敗血癥的診斷仍更多依賴于非特異性的臨床表現(xiàn)和傳統(tǒng)的、常用的血常規(guī)、CRP、降鈣素原及細(xì)菌培養(yǎng)等實驗室檢查指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)腹脹及白細(xì)胞和血小板下降更多出現(xiàn)在G-菌感染時VLBWI/ELBWI 的臨床表現(xiàn)中，因此，在VLBWI/ELBWI 發(fā)生晚發(fā)敗血癥并出現(xiàn)這些表現(xiàn)時，可首先針對G-菌應(yīng)用抗菌藥物，尤其是出現(xiàn)白細(xì)胞下降（本研究中7例白細(xì)胞下降的病例均為革蘭陰性菌感染）及短期內(nèi)（數(shù)小時甚至數(shù)分鐘）病情明顯加重時，更要首先考慮為G-菌感染。當(dāng)然，結(jié)合多項指標(biāo)（包括白細(xì)胞、血小板及有無腹脹）來判斷病原菌種類可能會更加準(zhǔn)確，為臨床合理選用抗菌藥物提供更多依據(jù)。在抗菌藥物選擇方面，由于G+菌對青霉素耐藥率極高（46 株中45株耐藥，耐藥率97.8%），在考慮G+菌感染時，不建議經(jīng)驗性地選擇青霉素，可以選用耐藥率極低（耐藥率為0%）的萬古霉素。由于G-菌中肺炎克雷伯菌及陰溝腸桿菌對氨芐西林的耐藥率分別達(dá)到100.0%及83.3%，不應(yīng)作為經(jīng)驗性用藥，可首先考慮哌拉西林他唑巴坦及美羅培南這兩種耐藥率較低的抗菌藥物，一旦發(fā)現(xiàn)有耐碳青霉烯類G-菌存在，可選擇聯(lián)合應(yīng)用美羅培南及磷霉素［22］。由于每家醫(yī)院抗菌藥物的種類、病原菌種類及細(xì)菌耐藥情況不盡相同，選擇抗菌藥物時需結(jié)合本地感控部門監(jiān)測的相關(guān)流行病學(xué)資料。

由于G-菌中的內(nèi)毒素具有熱毒性作用，感染后多出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，但我們發(fā)現(xiàn)G-菌感染后的VLBWI/ELBWI 很少發(fā)熱，反而是G+菌感染后發(fā)熱患兒較多，考慮與VLBWI/ELBWI 自身免疫原性弱有關(guān)。本研究顯示兩組CRP 升高及嚴(yán)重合并癥的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究的革蘭陰性菌早產(chǎn)兒更易出現(xiàn)CRP 升高及嚴(yán)重并發(fā)癥的結(jié)果不一致［23］，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因除考慮與研究對象及小樣本量有關(guān)外，亦考慮可能與免疫力低下的VLBWI/ELBWI 細(xì)菌感染后易出現(xiàn)CRP 升高及革蘭陽性菌中的金黃色葡萄球菌易致重癥感染有關(guān)［24］。在預(yù)后方面，G-菌感染后的VLBWI/ELBWI 放棄或死亡率高于G+菌組，這可能與G-菌耐藥率高，感染后易并發(fā)休克及中毒癥狀重等因素有關(guān)［25-27］。

分析本院過去6 年VLBWI/ELBWI 晚發(fā)細(xì)菌感染敗血癥的臨床資料，顯示G+菌為主要細(xì)菌種類。腹脹、白細(xì)胞下降及血小板下降更多出現(xiàn)在G-菌感染后。當(dāng)臨床早期考慮VLBWI/ELBWI 發(fā)生晚發(fā)敗血癥時，可根據(jù)當(dāng)時的臨床表現(xiàn)（包括實驗室檢查結(jié)果）推測可能性大的細(xì)菌，結(jié)合本院感染部門監(jiān)測的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，選用更有針對性的抗菌藥物，后續(xù)治療方案的制定需結(jié)合細(xì)菌敏感試驗結(jié)果及抗菌藥物治療后的臨床變化。另外，鑒于臨床表現(xiàn)的不確定性，臨床療效不佳時要考慮到包括真菌感染等其他種類病原菌、中樞感染等特殊部位感染及G+和G-菌混合感染等情況存在，必要時調(diào)整抗菌藥物。當(dāng)然，限于本研究為單中心、小樣本量的研究，研究結(jié)果的意義主要是為以后更廣泛、深入研究提供思路，需大樣本量的多中心隨機(jī)對照研究才能得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。