畢穎文，蔡蓉蓉，王紓宜，朱雄增

(1.復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院病理科，上海 200031；2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科，上海 200032)

腎細胞癌約占所有成人惡性腫瘤的3%，透明細胞腎細胞癌(clear-cell renal cell carcinoma，CCRCC)是腎細胞癌最常見的類型。據(jù)統(tǒng)計33%的腎細胞癌會發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]，轉(zhuǎn)移至眼部的腎細胞癌雖然比較少見，但有時眼部轉(zhuǎn)移灶可以先于原發(fā)腫瘤被發(fā)現(xiàn)，其眼部臨床表現(xiàn)也往往不具有特異性，常會被臨床醫(yī)生忽視。本研究回顧性分析5例確診的眼部轉(zhuǎn)移性CC-RCC，旨在歸納其臨床病理特點，以期為早期準確診斷提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

收集復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科2010年1月至2020年12月11年間收治的經(jīng)病理診斷為眼部轉(zhuǎn)移性CC-RCC的患者共5例(5只眼)。收集臨床資料包括患者年齡、性別、眼位、發(fā)病過程、既往病史、術(shù)前眼部及全身檢查、影像學檢查，包括眼部B超、CT和MRI、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography CT，PET-CT)，治療方法及隨訪結(jié)果等。

1.2 方法

手術(shù)取出組織用10%甲醛固定，石蠟包埋、切片、HE染色。免疫組織化學染色采用EnVision二步法。所用抗體CK、CK7、CK8、CK19、CK20、CAM5.2、EMA、34βE12、CEA、VIM、PAX8、CD10、TTF-1、S-100、CD56、SYN、HMB45、DES、MSA、SMA、LCA、CD68、Ki-67購自基因科技有限公司和福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。所用的免疫組織化學儀器為羅氏的Ventana Ultra全自動免疫組化儀。PAS(Periodic Acid-Schiff)染色試劑盒購自珠海貝索生物技術(shù)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

2.1.1 脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移性CC-RCC

3例脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移性CC-RCC均為男性，例1和例3均為62歲，例2為51歲，平均58歲，均表現(xiàn)為右眼前黑影伴視力下降，病程分別為6月，1月和4月。術(shù)前檢查視力均為右眼前手動，右眼底見視網(wǎng)膜下隆起腫塊伴視網(wǎng)膜脫離。3例B超均顯示右眼球內(nèi)隆起腫物，例1和例2位于后極部，例3位于鼻側(cè)球壁，中等回聲，大小7.1～8.4 mm×15.5～ 18.2 mm，均伴表面視網(wǎng)膜脫離，例3伴挖空征及脈絡(luò)膜凹陷征，考慮脈絡(luò)膜黑色素瘤(圖1)。例2兩年前行左腎癌手術(shù)，1年前右肺上葉轉(zhuǎn)移，術(shù)前胸部CT顯示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，右側(cè)為著，大者 2 cm×2 cm。例1術(shù)前胸部CT顯示兩肺內(nèi)多個小結(jié)節(jié)影，大部分位于兩肺外帶，結(jié)節(jié)邊界尚清晰，符合肺轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)。3例均在我院眼科全身麻醉下進行了右眼球摘除及義眼座的植入(表1)。

圖1 右眼脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移性CC-RCC患者(例3)：B超檢查示右眼鼻側(cè)球壁前探及8.4 mm×15.53 mm半球形中高回聲，伴挖空征及脈絡(luò)膜凹陷征，考慮脈絡(luò)膜黑色素瘤Figure 1 Choroidal metastatic CC-RCC (case 3):B-scan ultrasound demonstrated an intraocular mass with medium to high internal reflectivity suspected of choroidal melanoma

2.1.2 眼眶轉(zhuǎn)移性CC-RCC

2例眼眶轉(zhuǎn)移性CC-RCC中例4為女性，56歲，右眼紅腫伴眼球突出2 個月，2 個月前外院行右腎CC-RCC切除手術(shù)，術(shù)前CT顯示右眶外上方 3 cm×4 cm軟組織腫塊，涉及眶頂及外側(cè)肌錐外與中顱底，伴眶頂壁、外側(cè)壁與蝶骨大翼骨質(zhì)破壞 (圖2)。PET-CT提示右腎癌術(shù)區(qū)未見明顯腫瘤復發(fā)，右眼眶外側(cè)壁轉(zhuǎn)移并侵及右側(cè)額骨。術(shù)前右眼矯正視力0.6，右眼球突出，上轉(zhuǎn)運動受限，眼球下移。例4在我院全身麻醉下行右眶顱聯(lián)合腫物摘除術(shù)(表2)。

圖2 右眼眶轉(zhuǎn)移性CC-RCC患者(例4)：冠狀位和水平位CT顯示右眶外上方3 cm×4 cm軟組織腫塊，涉及眶頂及外側(cè)肌錐外與中顱底，伴眶頂壁、外側(cè)壁與蝶骨大翼骨質(zhì)破壞Figure 2 Orbital metastatic clear-cell renal cell carcinoma (case 4):coronal and axial CT scan showed superotemporal 3 cm×4 cm mass of the right orbit with bone destruction

例5，男性，65歲，左眉弓腫物3年，漸大。7年前左腎CC-RCC切除術(shù)，術(shù)后靶向藥物(多吉美)治療，半年前“腎癌肺部轉(zhuǎn)移”行胸腔鏡手術(shù)。術(shù)前MRI示左眶頂上眼瞼皮下一橢圓形結(jié)節(jié)腫塊影，大小2.2 cm×2.4 cm×2 cm，緊貼眼球前上壁，眼球向下移位。術(shù)前左眼視力0.1，左眼眉弓處捫及質(zhì)硬隆起腫物2 cm×1 cm，界清，眼球下移伴上瞼下垂。例5在我院全身麻醉下行左眼眶腫物摘除術(shù)(表2)。

2.2 病理學特點

2.2.1 脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移性CC-RCC

3例眼球摘除標本經(jīng)固定后均根據(jù)術(shù)前檢查顯示的腫瘤部位，行腫瘤最大面切開眼球，腫瘤切面呈黃白色，鏡下見腫瘤均位于脈絡(luò)膜內(nèi)，伴表面視網(wǎng)膜脫離，網(wǎng)膜下滲出(圖3A)，腫瘤內(nèi)血管豐富，呈裂隙狀，腫瘤細胞細胞質(zhì)透亮，多呈實性片巢狀排列，部分呈腺管、腺泡狀排列，大部分細胞細胞質(zhì)透明，部分細胞細胞質(zhì)呈嗜伊紅顆粒狀(圖3B)，核小，形狀不一，核仁不明顯，部分核空泡狀，可見核分裂象(圖3C)，部分區(qū)可見腫瘤細胞壞死(圖3D)。腫瘤細胞細胞質(zhì)PAS染色(+)，不耐淀粉酶消化(圖3E)。免疫組織化學染色顯示腫瘤細胞CK、VIM、CK8、CD10、PAX8陽性(圖3F～3H)，CK7、CK19、CK20、CEA、TTF-1、S-100、CD56、SYN、HMB45、DES、MSA、SMA、LCA、CD68均為陰性，增殖活性ki-67指數(shù)在5%～40%。例1和例3結(jié)合形態(tài)及免疫組織化學，考慮為轉(zhuǎn)移性CC-RCC，建議在腎臟等處尋找原發(fā)灶。例2結(jié)合形態(tài)、免疫組織化學及病史，符合脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移性CC-RCC(表1)。

圖3 光鏡下觀察例3脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移性CC-RCC患者腫瘤組織Figure 3 Choroidal metastatic CC-RCC of Case 3

表1 3例脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移性CC-RCC的臨床病理資料Table 1 Clinicopathologic data of 3 patients of choroidal metastatic clear-cell renal cell carcinoma

2.2.2 眼眶轉(zhuǎn)移性CC-RCC

2例眼眶腫物切除標本鏡下見大部分腫瘤細胞細胞質(zhì)透亮，呈實性片巢狀、腺管狀、腺泡狀排列(圖4)，核小，形狀不一，部分核空泡狀，可見核仁和核分裂象，例4可見腫瘤侵犯骨組織(圖5)。腫瘤細胞質(zhì)特殊染色PAS(+)，不耐淀粉酶消化。免疫組織化學染色顯示腫瘤細胞CK、VIM、CK8、EMA、CD10、PAX8陽性，CK7、CK19、CK20、S-100、SYN、CHG、HMB45、SMA、LCA、CD 68 均為陰性，增殖活性Ki-67 指數(shù)為20%～30%。例4和例5結(jié)合形態(tài)、免疫組織化學及病史，符合轉(zhuǎn)移性CC-RCC(表2)。

圖4 光鏡下觀察例5患者左眼眶轉(zhuǎn)移性CC-RCC，部分區(qū)腫瘤細胞呈腺泡狀排列，并見核分裂象(箭頭；HE，×400)Figure 4 Orbital metastatic CC-RCC (case 5) showed some tumor cells with alveolar architecture and mitotic figure (arrow;IHC,×400)

圖5 光鏡下觀察例4患者右眼眶轉(zhuǎn)移性CC-RCC，圖示腫瘤侵犯骨組織(HE，×100)Figure 5 Orbital metastatic CC-RCC (case 4) showed bone destruction (HE,×100)

表2 2例眼眶轉(zhuǎn)移性CC-RCC的臨床病理資料Table 2 Clinicopathologic data of 2 patients of orbital metastatic clear-cell renal cell carcinoma

2.3 治療和隨訪

2.3.1 脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移性CC-RCC

例1術(shù)后腹部CT示左腎下部見一橢圓形軟組織影，大小6.5 cm×5.8 cm×8.9 cm，左腎門下部腎靜脈內(nèi)見充盈缺損影，診斷左腎癌伴左腎靜脈癌栓形成，后在當?shù)蒯t(yī)院行左腎摘除術(shù)，病理檢查證實為左腎CC-RCC。術(shù)后2年患者因肺轉(zhuǎn)移死亡。例2眼部手術(shù)后因同時肺部轉(zhuǎn)移行放療和中醫(yī)治療，20個月后死亡。例3術(shù)后PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)左腎占位，在當?shù)蒯t(yī)院行左腎摘除術(shù)，術(shù)后病理示左腎CC-RCC，腫瘤大小約4.5 cm×4 cm×3 cm。術(shù)后未行特殊治療，隨訪至今23個月無復發(fā)和轉(zhuǎn)移(表1)。

2.3.2 眼眶轉(zhuǎn)移性CC-RCC

例4眼部手術(shù)后在腫瘤醫(yī)院行靶向治療，52個月后因出現(xiàn)轉(zhuǎn)移死亡。例5眼部術(shù)后繼續(xù)靶向藥物治療，1年后因心臟并發(fā)癥死亡(表2)。

3 討論

眼部轉(zhuǎn)移性腫瘤是眼部重要的惡性腫瘤之一，約12%的癌癥患者會發(fā)生眼部的轉(zhuǎn)移[2]。在眼部轉(zhuǎn)移癌中，73.6%僅轉(zhuǎn)移至眼球，12.3%僅轉(zhuǎn)移至眼眶，而14.1%同時或先后轉(zhuǎn)移至眼球和眼眶[3]。

因為葡萄膜組織血供豐富，葡萄膜是全身其他部位惡性腫瘤最常見的經(jīng)血液播散的眼部轉(zhuǎn)移部位，其次是眼眶、眼瞼和結(jié)膜[4]。1997年Shields等[5]在520例葡萄膜轉(zhuǎn)移性腫瘤的總結(jié)分析中，轉(zhuǎn)移性腎癌占2%，僅次于乳腺癌(47%)、肺癌(21%)和胃腸道癌(4%)，位于第四位。34%的患者在發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)轉(zhuǎn)移癌時沒有腫瘤病史，眼部癥狀為首發(fā)。2018年Shields等[4]總結(jié)的Wills眼科醫(yī)院眼腫瘤中心過去44年(1974年1月至2017年6月)的1 111例葡萄膜轉(zhuǎn)移性腫瘤是迄今為止最大的一個研究隊列，其中腎癌46例(4%)，僅次于乳腺癌416例(37%)和肺癌295例(26%)，位于第三位，可見近年來葡萄膜轉(zhuǎn)移性腎癌的發(fā)病率有上升趨勢。46例葡萄膜轉(zhuǎn)移性腎癌的患者平均年齡為66歲，85%為單眼轉(zhuǎn)移。

在2001年Shields等[6]的100例眼眶轉(zhuǎn)移性腫瘤的總結(jié)分析中，腎癌及肉瘤有5例，其中腎癌 4 例，肉瘤1 瘤，均為男性，單眼，僅次于乳腺癌、前列腺癌、肺癌和皮膚黑色素瘤，位于第五位。而在男性患者中，發(fā)生率僅次于前列腺癌和皮膚黑色素瘤，位于第三位。

腎細胞癌是來源于近端腎小管上皮的惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的3%。CC-RCC又稱經(jīng)典型腎細胞癌，是腎細胞癌最常見的類型，占腎臟腫瘤的70%～80%，多見于老年人，平均發(fā)病年齡 61歲，男性多見，男女比例為1.6:1～2:1。臨床主要表現(xiàn)為血尿，腎區(qū)疼痛和腎區(qū)腫塊；影像學檢查顯示為腎實質(zhì)性腫物。巨檢腫瘤切面黃色，易見出血壞死及囊性變。組織病理學特征為癌細胞呈立方、柱狀或楔形，細胞質(zhì)內(nèi)含大量糖原和脂類物質(zhì)，使之呈透明狀，故細胞質(zhì)PAS染色(+)，不耐淀粉酶消化。癌細胞核呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形，核仁可大可小，病理核分裂象不常見。癌細胞多呈實性巢索狀排列，部分呈管狀、腺泡狀或乳頭狀排列，間質(zhì)毛細血管豐富[7]。一般情況下腫瘤細胞表達廣譜CK，低分子量上皮標記CK8、CK18和CAM5.2，同時表達VIM、CD10和PAX8。脂肪分化相關(guān)蛋白Adipophilin常陽性提示腫瘤內(nèi)富含脂質(zhì)[2]。Fuhrman根據(jù)癌細胞核的形態(tài)特點，將腎細胞癌分為4級(I～IV級)，分級越高，細胞核的異型越大，預后越差[7]。

據(jù)統(tǒng)計33%的腎細胞癌會發(fā)生轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺、肝、骨和腦[1]，轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)和眼眶非常少見。Shome等[8]總結(jié)并回顧了自1934年以來英文文獻報道的68例眼內(nèi)及眼眶的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌，年齡38～77(平均60)歲；男性63例，女性 5例；單眼64例，雙眼4例。30例有腎細胞癌病史，發(fā)生眼部轉(zhuǎn)移的時間為5～216(平均96)個月。31例轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)(45.6%)，31例轉(zhuǎn)移至眼外(45.6%)，未指明部位6例。眼內(nèi)31例中，轉(zhuǎn)移至脈絡(luò)膜20例，虹膜7例，睫狀體4例；眼外31例中，轉(zhuǎn)移至眼眶25例，淚腺2例，結(jié)膜1例，眼外肌1例，眼瞼1例，眉毛部位1例。在確診眼部轉(zhuǎn)移時，同時伴有全身轉(zhuǎn)移的18例，其中肺13例，腦9例，骨8例，肝1例，都是腎細胞癌常見的轉(zhuǎn)移部位。本組5例患者年齡51～65(平均59.2)歲，男:女為4:1。病程1～36(平均9.8)個月。例1、例2和例5都出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，例4眼眶骨轉(zhuǎn)移。5例均為單眼病變，有趣的是其中例1～3均為左腎CC-RCC轉(zhuǎn)移至右眼脈絡(luò)膜，為對側(cè)轉(zhuǎn)移；例4為右腎CC-RCC轉(zhuǎn)移至右眼眶，例5為左腎CC-RCC轉(zhuǎn)移至左眼眶，為同側(cè)轉(zhuǎn)移。文獻[9]中報道部分原發(fā)腎細胞癌手術(shù)后因出現(xiàn)眼部轉(zhuǎn)移的時間較長，在10年以上，被稱為遲發(fā)的孤立性轉(zhuǎn)移，常使人忽略了轉(zhuǎn)移的可能性。

60%的腎癌患者與von-Hippel-Lindau綜合征(VHL綜合征)有關(guān)，VHL綜合征是由VHL腫瘤抑制基因失活引起的遺傳性腫瘤綜合征，常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為家族多發(fā)性多器官良惡性腫瘤癥候群，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜血管母細胞瘤、內(nèi)淋巴囊腫瘤、腎癌、腎囊腫、腎上腺嗜鉻細胞瘤、胰腺囊腫或腫瘤等。約40%的VHL綜合征患者在他們一生中會發(fā)生CC-RCC。Rai等[2]曾報道1例伴有眼內(nèi)視網(wǎng)膜血管母細胞瘤和腎癌的VHL患者發(fā)生了眼內(nèi)和眼眶的CC-RCC的轉(zhuǎn)移的罕見病例。本組的5例患者均無VHL綜合征相關(guān)的病史。

眼內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤最常見累及的部位是脈絡(luò)膜(88%)，其次為虹膜(9%)和睫狀體(2%)[5]。因眼內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤常引起視網(wǎng)膜脫離和網(wǎng)膜下積液，患者常表現(xiàn)為視物模糊、眼前黑影、閃光感及眼前漂浮物，部分因繼發(fā)性青光眼引起疼痛，但也有病人沒有癥狀僅在眼部檢查時發(fā)現(xiàn)[10]。結(jié)合本組研究，轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)的腎細胞癌較易累及脈絡(luò)膜，表現(xiàn)為眼前黑影伴視力下降，眼底見視網(wǎng)膜下隆起腫塊伴視網(wǎng)膜脫離，通常腫物可呈黃色，部分因血管豐富或出血而呈桔紅色。本組3例B超均顯示球內(nèi)中等回聲隆起腫物，厚度7.1～8.4 mm，基底寬15.5～18.2 mm，可伴有挖空征和脈絡(luò)膜凹陷，故術(shù)前考慮脈絡(luò)膜黑色素瘤可能大。Shields等[4]的2018年總結(jié)的46例葡萄膜轉(zhuǎn)移性腎癌的腫瘤平均基底長度為9.1 mm，平均厚度為4.4 mm，高于乳腺癌(2.4 mm)，肺癌(3.6 mm)和胃腸道癌 (4.0 mm)，故轉(zhuǎn)移性腎癌因腫物隆起較高，術(shù)前通常被診斷為無色素黑色素瘤[11]。

眼眶轉(zhuǎn)移性腫瘤常表現(xiàn)有下述4個特點：腫物效應(yīng)、浸潤性生長、功能影響和炎癥表現(xiàn)[12]。轉(zhuǎn)移至眼眶的腎細胞癌多累及眼眶脂肪、肌肉和骨組織，常表現(xiàn)為彌漫的眼眶腫物，伴視力下降，眼球突出，眼球移位，運動受限，可捫及眼眶腫物及疼痛等。本組例4腫瘤邊界不清，累及眼眶外上方伴骨質(zhì)破壞，表現(xiàn)為眼球紅腫突出，上轉(zhuǎn)受限，眼球下移；例5累及眶頂眼瞼皮下，為一橢圓形結(jié)節(jié)樣腫塊，體檢可捫及皮下界清質(zhì)硬腫物，伴眼球下移和上瞼下垂。例5患者眼部腫物生長時間長，病史有3年，邊界尚清，可能與患者一直在進行靶向藥物治療有關(guān)。

眼內(nèi)和眼眶內(nèi)轉(zhuǎn)移性CC-RCC的病理形態(tài)接近于原發(fā)的腎細胞癌，癌細胞細胞質(zhì)透明或顆粒狀，呈實性片巢狀和腺樣分布，間質(zhì)血管豐富。但有時轉(zhuǎn)移灶的細胞分化可以更差或表現(xiàn)出不同的形態(tài)，這時免疫組織化學檢查將有助于診斷，一般腫瘤細胞表達廣譜CK，低分子量CK如CK8、表達VIM、CD10和PAX8。PAX8是配對盒基因家族(paired box gene family)成員，對腎的發(fā)育很重要，表達在腫瘤細胞核上。同時表達VIM和CK是它的重要特點，說明具有中胚層來源和上皮形態(tài)的特點，有助于縮小診斷的范圍。另外形態(tài)上也需要和其他具有透明細胞特征的眼部原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤相鑒別，主要有具有透明細胞形態(tài)的葡萄膜黑色素瘤，軟組織透明細胞肉瘤和血管周上皮樣細胞腫瘤(PEComa)。1)具有透明細胞形態(tài)的無色素葡萄膜黑色素瘤中的氣球狀瘤細胞(balloon-cell)常見于色素膜黑色素瘤放療后腫瘤細胞的退變，核固縮變小，細胞質(zhì)呈泡沫狀，免疫組織化學染色呈S-100(+)、HMB45(+)、Melan-A(+)。2)軟組織透明細胞肉瘤是一種具有色素細胞分化的軟組織腫瘤，組織學和免疫學表型類似黑色素瘤，表達S-100、HMB45和Melan-A，瘤細胞胞質(zhì)透亮，但其具有特異性染色體易位t(12;22)(q13;q12)產(chǎn)生EWSR1-ATF1融合基因，可行分子病理檢測證實。3)血管周上皮樣細胞腫瘤(PEComa)是一種間葉性腫瘤，腫瘤內(nèi)同樣含豐富纖細血管網(wǎng)，瘤細胞胞質(zhì)透亮或嗜伊紅色，但瘤細胞核多較一致，核分裂象罕見，通常表達色素細胞標記HMB45和平滑肌標記SMA，上皮標記CK陰性可以鑒別。

目前腎細胞癌的治療包括手術(shù)切除、放療、化療、免疫治療(白介素和干擾素)及靶向藥物(酪氨酸激酶抑制劑)的治療。眼部轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療[8]包括眼內(nèi)腫物局部切除、眼球摘除、眼眶腫物切除、眼內(nèi)容剜除、外放射治療[6,8]及斑塊狀放療[11]，也有局部行質(zhì)子治療有效的報道[9]。

眼部轉(zhuǎn)移性腎癌的預后較差，在Shields等[4]的2018年總結(jié)的46例葡萄膜轉(zhuǎn)移性腎癌的平均生存期僅8.6個月，2年的生存率26%，5年生存率為零。Shome等[8]總結(jié)的隨訪到的39例眼部轉(zhuǎn)移性腎癌病人中，13例存活(1/3)，26例死亡(2/3)。本組5例患者中4例已死亡，生存時間12～52個月，平均生存期27個月，優(yōu)于先前的研究報道，可能得益于目前多種靶向治療藥物的使用。

綜上所述，CC-RCC可以轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)或眼眶，眼部癥狀可以是其首發(fā)表現(xiàn)，眼部的臨床表現(xiàn)和影像學檢查常無特異性，有時會出現(xiàn)10年以上的遲發(fā)轉(zhuǎn)移，需要警惕，確診和鑒別診斷需要結(jié)合組織學形態(tài)、免疫組織化學及相關(guān)病史。早期診斷可以使患者盡早得到合適的治療，改善預后。

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