何可 呂友梅 魯兵 彭阿龍

目前靜脈溶栓的血管再通率約為75.78%［1］，文獻(xiàn)報(bào)道［2?3］視黃醇結(jié)合蛋白（Retinol?binding protein，RBP）可以影響急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展，同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）與梗死血管血流灌注有關(guān)［4］，脂蛋白a（Lipoprotein a，Lpa）是神經(jīng)功能惡化的相關(guān)因素［5］。然而關(guān)于RBP、Hcy、Lpa 聯(lián)合預(yù)測(cè)血管再通效能的報(bào)道較少，本研究旨在探討RBP、Hcy、Lpa與急性腦梗死患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分關(guān)系及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)靜脈溶栓患者預(yù)測(cè)血管再通的效能，結(jié)果如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年1月至2020年12月淮南新華醫(yī)療集團(tuán)新華醫(yī)院收治的84 例具有靜脈溶栓指征的急性腦梗死患者進(jìn)行研究。根據(jù)阿替普酶靜脈溶栓后血管再通情況分為非再通組（n=21）、再通組（n=63）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②發(fā)病至入院時(shí)間<4.5 h，無出血傾向及出血類疾病，具有靜脈溶栓指征；③家屬對(duì)本研究充分知情，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①2 個(gè)月內(nèi)有顱腦手術(shù)史者；②可能伴有蛛網(wǎng)膜下腔出血或癲癇發(fā)作者；③顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形者；④血小板計(jì)數(shù)小于100 000/mm3者；⑤急性心包炎者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)病至入院時(shí)間、飲酒史、吸煙史、高脂血癥、糖尿病、冠心病、高血壓、腦卒中史、梗死部位、NIHSS 評(píng)分［7］，采用雙人雙錄法，保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性，其中NIHSS 評(píng)分用以評(píng)估患者神經(jīng)缺損程度。

1.2.2 治療方法及血管再通評(píng)價(jià)

均行阿替普酶（KG/Boehringer Ingelheim Phar?ma GmbH & Co.KG 公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20160054）靜脈溶栓，給藥劑量0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，1 min 內(nèi)靜脈推注總劑量的10%，剩余90%在1 h內(nèi)靜脈滴注。根據(jù)溶栓后24 h 頭顱磁共振檢查和TICI 分級(jí)［8］評(píng)估，0 級(jí)：血管閉塞，閉塞段無正向血流；1 級(jí)：嚴(yán)重狹窄，無明顯血流；2 級(jí)：閉塞段血流順行，遠(yuǎn)端可見部分血流分支；3 級(jí)：閉塞段無狹窄或無明顯狹窄，血流正常，遠(yuǎn)端血管血流分支正常，2 級(jí)及3 級(jí)視為血管再通。

1.2.3 檢測(cè)方法

于溶栓前采集患者外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法法檢測(cè)RBP、Hcy、Lpa 水平，試劑盒購于上海一研生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。采用成批檢測(cè)的方法，所有標(biāo)本在采集后1 d 內(nèi)完成檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，Pearson 分析RBP、Hcy、Lpa與NIHSS 評(píng)分關(guān)系，Logistic 回歸分析血管再通的影響因素，應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）及ROC 下面積（AUC）分析RBP、Hcy、Lpa 預(yù)測(cè)血管非再通的效能。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料、各指標(biāo)比較

兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)病至入院時(shí)間、飲酒史、吸煙史、高脂血癥、糖尿病、冠心病、高血壓、梗死部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；非再通組腦卒中史與再通組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），非再通組NIHSS 評(píng)分、RBP、Hcy、Lpa高于再通組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料、各指標(biāo)比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data and indicators between the two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組基線資料、各指標(biāo)比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data and indicators between the two groups［（±s），n（%）］

資料年齡(歲)性別（男/女）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）發(fā)病至入院時(shí)間（h）飲酒史吸煙史既往史高脂血癥糖尿病冠心病高血壓腦卒中史梗死部位前循環(huán)后循環(huán)NIHSS 評(píng)分（分）RBP（mg/L）Hcy（μmol/L）Lpa（mg/dl）非再通組（n=21）58.34±9.77 11/10 23.74±1.42 3.02±0.54 14（66.67）9（42.86）再通組（n=63）56.91±10.32 39/24 23.55±1.60 2.86±0.61 36（57.14）32（50.79）t/χ2值0.557 0.593 0.484 1.070 0.593 0.397 P 值0.579 0.441 0.630 0.288 0.441 0.529 13（61.90）5（23.81）1（4.76）4（19.05）4（19.05）32（50.79）20（31.75）6（9.52）8（12.70）1（1.59）0.782 0.475 0.052 0.130 5.742 0.377 0.491 0.820 0.719 0.017 12（57.14）9（42.86）10.64±3.03 70.89±14.57 13.38±4.11 41.79±12.53 43（68.25）20（31.75）7.18±2.21 56.27±13.08 7.52±2.49 30.66±10.07 0.860 5.638 4.311 7.836 4.120 0.354<0.001<0.001<0.001<0.001

2.2 各指標(biāo)與NIHSS 評(píng)分關(guān)系

以兩組各指標(biāo)為源數(shù)據(jù)，應(yīng)用Pearson 分析各指標(biāo)與NIHSS 評(píng)分關(guān)系，結(jié)果顯示，RBP（r=0.725，P<0.05）、Hcy（r=0.730，P<0.05）、Lpa（r=822，P<0.05）與NIHSS 評(píng)分呈正相關(guān)。

2.3 血管再通情況的多因素分析

將腦卒中史控制后，RBP、Hcy、Lpa 仍與血管再通情況相關(guān)（P<0.05）。見表2。

表2 血管再通情況的多因素Logistic 回歸方程分析Table 2 Multivariate logistic regression equation analysis of vascular recanalization

2.4 各指標(biāo)預(yù)測(cè)血管再通情況的效能

以非再通組為陽性樣本，以再通組為陰性樣本，繪制ROC 曲線，應(yīng)用SPSS 軟件的聯(lián)合應(yīng)用ROC 模式構(gòu)建各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)血管非再通的模型，結(jié)果顯示，RBP、Hcy 聯(lián)合Lpa 預(yù)測(cè)血管非再通的AUC 最大（P<0.05）。見表3、圖1。

圖1 各指標(biāo)預(yù)測(cè)血管再通情況的效能Figure 1 The effectiveness of various indicators in predicting vascular recanalization

表3 ROC 分析結(jié)果Table 3 ROC analysis results

3 討論

RBP 是由肝臟合成的一種維生素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，近年來研究發(fā)現(xiàn)，RBP 水平升高可干擾胰島素相關(guān)信號(hào)通路傳遞，參與胰島素抵抗過程，并能引起高胰島素血癥，刺激血管平滑肌增殖，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化形成［8?9］。但與急性腦梗死NIHSS 評(píng)分關(guān)系及對(duì)靜脈溶栓后血管再通預(yù)測(cè)效能的研究較少，本研究對(duì)此探討發(fā)現(xiàn)，與血管再通患者相比，非再通患者RBP 較高，提示RBP 與靜脈溶栓后血管再通情況有關(guān)。RBP 水平升高不僅可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的合成與分泌，損傷血管內(nèi)皮，還能引起氧化應(yīng)激，對(duì)血管內(nèi)皮造成氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)血小板等凝血物質(zhì)在血管損傷部位的聚集和血栓形成，從而影響溶栓后血管再通情況。且本研究發(fā)現(xiàn)，RBP 與NIHSS 評(píng)分呈正相關(guān)，與王崢等［10］報(bào)道一致，說明RBP 越高，神經(jīng)缺損越嚴(yán)重，這與梗死血管未能及時(shí)再通，血流灌注未及時(shí)恢復(fù)有關(guān)?？梢姍z測(cè)RBP 可評(píng)估患者神經(jīng)缺損程度和靜脈溶栓后血管再通情況，為臨床評(píng)估患者病情、選取合適治療方式提供客觀依據(jù)。

Hcy 是含硫氨基酸中間代謝產(chǎn)物，水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［11］。楊帆［12］報(bào)道顯示，靜脈溶栓后急性腦梗死患者病情緩解，并伴有Hcy 降低，提示Hcy 與靜脈溶栓療效有關(guān)。Hcy 可促進(jìn)脂質(zhì)在血管內(nèi)皮上沉積，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性異常，為炎癥介質(zhì)在血管內(nèi)皮損傷部位聚集提供條件，且Hcy 可促進(jìn)血管平滑肌增殖，介導(dǎo)粥樣硬化斑塊形成，同時(shí)存在金屬離子前提下，Hcy 可產(chǎn)生自由基和過氧化物，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，因此與靜脈溶栓后血管再通情況有關(guān)［13］。且Hcy 越高，神經(jīng)缺損越嚴(yán)重，故臨床上對(duì)Hcy 高水平患者，應(yīng)警惕其神經(jīng)功能惡化的發(fā)生，加強(qiáng)管理和干預(yù)，以改善患者預(yù)后。

Lpa 是機(jī)體一種特殊的大分子脂蛋白，在外周血中濃度主要受基因控制，不受年齡、體育鍛煉、性別、體質(zhì)量指數(shù)等因素影響，具有理想生物標(biāo)志物的特性［14］。Lpa 能通過氧化修飾作用，結(jié)合相關(guān)細(xì)胞受體，增加對(duì)乙?；兔芏戎鞍椎臄z取和泡沫細(xì)胞形成，促進(jìn)血栓形成，且高水平Lpa 還能抵抗纖維蛋白溶解，阻止靶血管內(nèi)血栓的溶解，所以會(huì)影響溶栓療效。且本研究還發(fā)現(xiàn)，Lpa 與NIHSS 評(píng)分呈正相關(guān)，Lpa 水平越高，神經(jīng)缺損越嚴(yán)重。潘曉帆等［15］報(bào)道，Lpa 是溶栓治療腦梗死患者神經(jīng)惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究觀點(diǎn)與之相似，佐證了Lpa 在神經(jīng)缺損程度中所起的作用，可見檢測(cè)Lpa 能評(píng)估急性腦梗死患者神經(jīng)缺損、預(yù)測(cè)靜脈溶栓療效。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)，RBP、Hcy、Lpa 聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)溶栓后血管再通情況的AUC 最大，故建議條件允許時(shí)，對(duì)三者進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，為臨床提供更可靠的參考信息。

綜上，RBP、Hcy、Lpa 與急性腦梗死靜脈溶栓患者神經(jīng)缺損程度和靜脈溶栓后血管再通情況有關(guān)，可作為預(yù)測(cè)血管再通情況的生物標(biāo)志物，為臨床評(píng)估病情、治療決策等提供參考.