郭健童 蘇樹(shù)英 張耿 蔡云峰 王忠輝

內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)（Endoscopic sphincterot?omy，EST）、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（Endoscopic ret?rograde cholangiopancreatography，ERCP）取石后采取腹腔鏡膽囊切除術(shù)（Laparoscopic cholecystecto?my，LC）的“傳統(tǒng)兩步法”及LC+腹腔鏡膽總管探查術(shù)（Laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE）+術(shù)中膽道鏡取石+膽總管一期縫合被認(rèn)為是膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石有效、方便、微創(chuàng)的治療方案，但長(zhǎng)期臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩種方案治療后，均存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和再次手術(shù)概率，危害身體健康，因此早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)意義重大［1?2］。淀粉酶（Amylase，AMS）主要由唾液腺和胰腺分泌，結(jié)石復(fù)發(fā)時(shí)可因引起膽道梗阻、毒素堆積導(dǎo)致AMS 的升高［3］。瘦素（leptin）系脂肪組織分泌的一種調(diào)節(jié)新陳代謝的激素，在結(jié)石患者中水平高于健康對(duì)照人群，與膽固醇結(jié)石的形成有關(guān)［4］。甘油三酯（Triglyceride，TG）是血脂代謝指標(biāo)之一，高TG 水平患者發(fā)生輸尿管結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)較低TG 水平患者升高，但是否會(huì)影響膽囊結(jié)石合并膽總管多發(fā)結(jié)石患者結(jié)石的復(fù)發(fā)尚不明確［5］。本研究探討AMS、leptin、TG 預(yù)測(cè)膽囊結(jié)石合并膽總管多發(fā)結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)價(jià)值，旨在為臨床預(yù)測(cè)結(jié)石復(fù)發(fā)、加強(qiáng)隨訪和管理等提供參考，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2020年3月佛山市第一人民醫(yī)院收治的96 例膽囊結(jié)石合并膽總管多發(fā)結(jié)石患者其中女51 例，男45 例，年齡平均（43.27±9.37）歲。根據(jù)術(shù)后1年復(fù)發(fā)情況分為復(fù)發(fā)組（n=19）、未復(fù)發(fā)組（n=77）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①伴有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腹痛、黃疸等一種或多種臨床表現(xiàn)，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)為膽囊結(jié)石合并膽總管多發(fā)結(jié)石；②膽總管結(jié)石直徑>1.0 cm，結(jié)石數(shù)目≥3 枚；③術(shù)后無(wú)結(jié)石殘留患者；④無(wú)手術(shù)禁忌證。⑤患者及家屬均知情，自愿簽訂知情承諾書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能異常者；②術(shù)前并發(fā)胰腺炎、合并急性梗阻性化膿性膽管炎者；③伴有膽管等惡性腫瘤者；④既往存在膽囊切除術(shù)、胃大切術(shù)、ERCP/EST 術(shù)史者；⑤充血性心衰、心肌梗塞、嚴(yán)重心絞痛者；⑥妊娠期、哺乳期女性；⑦影像學(xué)檢查提示存在肝內(nèi)膽管結(jié)石，且肝內(nèi)外膽管明顯狹窄者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法及復(fù)發(fā)評(píng)估［6］

行“傳統(tǒng)兩步法”或“新兩步法”手術(shù)，其中“傳統(tǒng)兩步法”第一步：ERCP 取石+ENBD，第二步：LC+ERCP+ENBD；“新兩步法”第一步：檢查性ERCP+ENBD，第二步：LCBDE+術(shù)中膽道鏡取石+膽總管一期縫合，術(shù)后采取常規(guī)補(bǔ)液、保肝、抑酸、抗感染等對(duì)癥處理。術(shù)后1 個(gè)月復(fù)查確定無(wú)結(jié)石殘留，而后隨訪期間經(jīng)MRCP、CT、超聲等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)并明確膽總管結(jié)石。

1.2.2 資料收集

收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、平均膽總管結(jié)石直徑、基礎(chǔ)疾病、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后住院天數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥、乳頭旁憩室資料。

1.2.3 檢測(cè)方法

術(shù)前、術(shù)后3、6 個(gè)月分別采集患者外周靜脈血5 mL，應(yīng)用深圳邁瑞醫(yī)療BS?600 全自動(dòng)生化分析儀及酶速率法檢測(cè)AMS 水平，應(yīng)用美國(guó)伯樂(lè)公司生產(chǎn)的680 型酶標(biāo)儀及配套試劑盒檢測(cè)leptin 水平，應(yīng)用深圳邁瑞醫(yī)療BS?600 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TG 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0 處理，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，當(dāng)例數(shù)小于40 或理論頻數(shù)T<1 時(shí)采用Fisher 確切概率法，當(dāng)例數(shù)≥40 且理論頻數(shù)T>5 或1≤T<5 時(shí)用χ2檢驗(yàn)，采用多因素Logistic 回歸方程分析復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC）及ROC下面積（AUC）分析術(shù)后3、6 個(gè)月AMS、leptin、TG預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的價(jià)值，各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)采用Logistic 二元回歸擬合分析，返回預(yù)測(cè)概率logit（p），將其作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、平均膽總管結(jié)石直徑、基礎(chǔ)疾病、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后住院天數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；復(fù)發(fā)組乳頭旁憩室與未復(fù)發(fā)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data between the two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組基線資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data between the two groups［（±s），n（%）］

資料年齡(歲)性別（男/女）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）平均膽總管結(jié)石直徑（cm）基礎(chǔ)疾病冠心病慢性呼吸系統(tǒng)疾病高血壓糖尿病手術(shù)方式傳統(tǒng)兩步法新兩步法手術(shù)時(shí)間（min）術(shù)中失血量（mL）術(shù)后住院天數(shù)（d）術(shù)后并發(fā)癥膽漏切口感染膽道狹窄乳頭出血乳頭旁憩室復(fù)發(fā)組（n=19）44.68±11.07 10/9 23.29±1.05未復(fù)發(fā)組（n=77）42.92±10.39 35/42 23.16±1.25 t/χ2值0.653 0.315 0.418 P 值0.515 0.575 0.677 1.62±0.24 1.60±0.19 0.389 0.698 2（10.53）4（21.05）3（15.79）5（26.32）11（14.29）10（12.99）15（19.48）16（20.78）0.003 0.280 0.002 0.045 0.957 0.597 0.967 0.831 9（47.37）10（52.63）121.33±14.51 38.24±11.07 14.25±2.04 43（55.84）34（44.16）118.01±12.67 37.93±10.85 13.84±2.37 0.441 0.507 0.994 0.111 0.693 0.323 0.912 0.490 2（10.53）0（0）0（0）0（0）1（1.30）1（1.30）2（2.60）3（3.90）1.780-0.035 0.019 0.182 1.000 0.852 0.890無(wú)有11（57.89）8（42.11）73（94.81）4（5.19）15.728<0.001

2.2 兩組AMS、leptin、TG 比較

兩組術(shù)前AMS、leptin、TG 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義（P>0.05）；復(fù)發(fā)組術(shù)后3、6 個(gè)月AMS、leptin、TG 高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組AMS、leptin、TG 比較（±s）Table 2 Comparison of AMS,leptin and TG between 2 groups（±s）

表2 兩組AMS、leptin、TG 比較（±s）Table 2 Comparison of AMS,leptin and TG between 2 groups（±s）

組別復(fù)發(fā)組未復(fù)發(fā)組t 值P 值n AMS leptin TG 19 77術(shù)前65.32±18.61 62.87±20.03 0.484 0.630術(shù)后3 個(gè)月46.49±12.37 35.68±10.28 3.940<0.001術(shù)后6 個(gè)月59.85±18.42 38.71±11.67 6.237<0.001術(shù)前12.66±3.59 13.02±4.18 0.345 0.731術(shù)后3 個(gè)月15.92±2.24 13.19±3.07 3.638<0.001術(shù)后6 個(gè)月16.65±2.14 13.28±2.89 4.763<0.001術(shù)前1.85±0.36 1.92±0.41 0.682 0.497術(shù)后3 個(gè)月2.11±0.29 1.89±0.38 2.356 0.021術(shù)后6 個(gè)月2.39±0.35 1.97±0.39 4.285<0.001

2.3 多因素分析

以復(fù)發(fā)情況為因變量（未復(fù)發(fā)=0，復(fù)發(fā)=1）；納入兩組比較P<0.05 的指標(biāo)作為自變量：乳頭旁憩室（無(wú)=0，有=1）、術(shù)后3、6 個(gè)月AMS、leptin、TG（低于兩組均值=1，高于等于兩組均值=2），兩組術(shù)后3 個(gè)月AMS、leptin、TG 均值分別為37.82 U/L、13.73 μg/L、1.93 mmol/L，兩組術(shù)后6 個(gè)月AMS、leptin、TG 均值分別為42.89 U/L、13.95 μg/L、2.05 mmol/L；多因素Logistic 回歸分析顯示，將乳頭旁憩室控制后，術(shù)后3、6 個(gè)月AMS、leptin、TG 是復(fù)發(fā)相關(guān)獨(dú)立影響因素（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 復(fù)發(fā)的多因素Logistic 回歸方程分析Table 3 Multivariate logistic regression equation analysis of recurrence

2.4 AMS、leptin、TG 預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的ROC 曲線

以復(fù)發(fā)組術(shù)后3、6 個(gè)月AMS、leptin、TG 為陽(yáng)性樣本，以未復(fù)發(fā)組術(shù)后3、6 個(gè)月AMS、leptin、TG為陰性樣本，繪制ROC 曲線顯示，術(shù)后6 個(gè)月AMS、leptin、TG 及聯(lián)合預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的AUC 較術(shù)后3個(gè)月對(duì)應(yīng)指標(biāo)大。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表4 ROC 分析結(jié)果Table 4 ROC analysis results

2.5 不同AMS、leptin、TG 水平者復(fù)發(fā)率比較

由于術(shù)后6 個(gè)月各指標(biāo)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的AUC 較大，故以ROC 分析各指標(biāo)術(shù)后6 個(gè)月cut?off 值為分界，將患者分為AMS、leptin、TG 高水平、低水平患者，結(jié)果顯示，AMS、leptin、TG 高水平者復(fù)發(fā)率高于低水平者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 不同AMS、leptin、TG 水平者復(fù)發(fā)率比較［n（%）］Table 5 Comparison of recurrence rates of patients with different AMS，leptin and TG levels［n（%）］

3 討論

膽囊結(jié)石合并膽總管多發(fā)結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)是多種因素相互作用的結(jié)果，根據(jù)既往報(bào)道［7］，合并乳頭旁憩室是復(fù)發(fā)的相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示，除乳頭旁憩室外，復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者AMS 水平有顯著差異，將乳頭旁憩室控制后，術(shù)后3 個(gè)月、術(shù)后6 個(gè)月AMS 仍與復(fù)發(fā)相關(guān)。AMS 是急性胰腺炎標(biāo)志物，膽囊結(jié)石合并膽總管多發(fā)結(jié)石術(shù)后可因手術(shù)操作引起十二指腸乳頭痙攣水腫，膽汁排泄受阻而導(dǎo)致AMS 的升高。目前普遍認(rèn)為膽道感染、膽汁淤積是膽囊與膽總管結(jié)石形成的重要誘因膽汁淤積是形成結(jié)石的必要條件，膽鹽和膽紅素顆粒無(wú)法及時(shí)排出，發(fā)生梗阻，引起膽汁中酸性黏蛋白增多，導(dǎo)致膽紅素鈣沉淀和結(jié)石形成，因此檢測(cè)AMS 水平可反映膽道感染、膽汁淤積情況，從而反映結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［8］。ROC 分析顯示，術(shù)后6 個(gè)月AMS 預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的AUC 大于術(shù)后3 個(gè)月，并大于0.8，呈現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，能為臨床預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)提供可靠參考。

Leptin 對(duì)應(yīng)激、脂質(zhì)代謝、脂肪形成等均具有調(diào)節(jié)作用，并能影響膽囊收縮功能、膽汁蛋白成分等［9］。本研究顯示，與未復(fù)發(fā)患者比較，復(fù)發(fā)患者leptin 水平升高，控制混雜因素后，仍與復(fù)發(fā)相關(guān)，提示leptin 具有作為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)標(biāo)志物的潛質(zhì)。韓宇斌等［10］報(bào)道，混合型結(jié)石復(fù)發(fā)率高于膽固醇結(jié)石與膽色素結(jié)石，血清leptin高于膽固醇結(jié)石與膽色素結(jié)石，佐證了leptin與結(jié)石的復(fù)發(fā)有關(guān)。膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石患者，經(jīng)過(guò)慢性下丘腦促炎反應(yīng)或過(guò)度leptin 刺激，使leptin受體信號(hào)通路被阻斷，觸發(fā)負(fù)反饋機(jī)制，導(dǎo)致leptin抵抗，造成leptin水平升高，影響膽固醇和膽汁酸合成分解，促使膽紅素與碳酸鈣表面鈣離子合成膽紅素鈣絡(luò)合物，從而導(dǎo)致結(jié)石形成和復(fù)發(fā)［11］。術(shù)后3 個(gè)月、術(shù)后6 個(gè)月leptin 預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的AUC 分別為0.851、0.886，術(shù)后6個(gè)月稍高，更具臨床參考價(jià)值。

TG 是脂質(zhì)的組成成分，可反映人體血液中脂肪酸含量［12］。根據(jù)尼加提·塔西甫拉提等［13］報(bào)道，與膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石無(wú)復(fù)發(fā)患者相比，復(fù)發(fā)患者TG 水平升高，本研究觀點(diǎn)與之相似。在此基礎(chǔ)上，本研究還發(fā)現(xiàn)，將混雜因素控制后，TG 是復(fù)發(fā)相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的一個(gè)標(biāo)志物。TG 升高，可使膽汁中脂類平衡失常，加速膽汁中膽固醇的飽和，發(fā)生成晶、析出、結(jié)聚、成石，并抑制膽汁酸的分泌，介導(dǎo)膽汁淤積，誘發(fā)結(jié)石［14］。且高TG 狀態(tài)下，膽汁中促成核因子和抗成核因子失衡，抑制了膽汁酸合成，并使膽汁中鈣離子增多，黏多糖增多，更易產(chǎn)生結(jié)晶和結(jié)石［15?16］。術(shù)后3 個(gè)月TG 預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的AUC 為0.693，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性有限，但至術(shù)后6 個(gè)月TG 預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的AUC 為0.826，預(yù)測(cè)價(jià)值明顯提高，說(shuō)明檢測(cè)術(shù)后6 個(gè)月TG能為臨床預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)提供參考。另術(shù)后6 個(gè)月AMS、leptin、TG 聯(lián)合預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的AUC 達(dá)0.924，較任一單一指標(biāo)高，所以建議聯(lián)合檢測(cè)AMS、leptin、TG 對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，為臨床提供更準(zhǔn)確的參考。

綜上，膽囊結(jié)石合并膽總管多發(fā)結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)患者AMS、leptin、TG 升高，與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)可作為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的一個(gè)有效方案，為臨床干預(yù)、隨訪管理等提供參考。