龍 愷，張剛成，沈群山，李丁揚(yáng)

（武漢亞洲心臟病醫(yī)院先天性心臟病中心，武漢 430000）

缺血性腦卒中是世界范圍的重大公共衛(wèi)生問題，主要發(fā)病基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，但仍有部分患者經(jīng)常規(guī)檢查未能明確病因，稱為“隱源性腦卒中”（crytogenic stroke，CS），約占缺血性腦卒中的30%［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，CS 患者中卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）的發(fā)病率為37%～43.9%［2-3］，明顯高于其他類型腦卒中患者，因此，來自于PFO的右向左分流（right-to-left shunt，RLS）可能是CS 的病因。對于合并PFO 的CS 患者治療方法有抗凝治療、抗血小板聚集和介入封堵術(shù)，一般認(rèn)為，PFO 介入封堵術(shù)在預(yù)防復(fù)發(fā)性腦卒中的療效優(yōu)于藥物治療［4-5］。然而，并非所有的患者均能從PFO 介入封堵中獲益，PFO 可能只是CS 患者中的偶發(fā)因素。經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)（controlenhanced transcranial Doppler，TCD）和右心聲學(xué)造影可用于評估RLS 的程度，反常性栓塞量表（risk of paradoxical embolism，RoPE）可為CS 患者病因提供流行病學(xué)工具。本研究回顧分析了武漢亞洲心臟病醫(yī)院收治的CS 合并PFO 的患者，統(tǒng)計(jì)了RLS的程度和RoPE 評分，對介入封堵組和藥物治療組進(jìn)行了追蹤，分析兩組患者的腦卒中復(fù)發(fā)率以及兩種治療方法的安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性納入武漢亞洲心臟病醫(yī)院2016 年1 月至2017 年12 月新診斷的不明原因腦卒中合并PFO患者。根據(jù)是否行PFO 封堵術(shù)分為封堵組和非封堵組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合TOAST分型不明原因腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）就診前6個月內(nèi)有頭顱核磁共振成像（MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）缺血性梗死病灶；（3）年齡18～80歲；（4）彩色多普勒超聲診斷PFO。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）沒有行TCD 或經(jīng)食道心臟超聲檢查（transesopgageal endocardiography，TEE）的患者；（2）有嚴(yán)重心肺疾病的患者；（3）房間隔缺損、室間隔缺損等其他先天性心臟病的患者；（4）預(yù)期壽命少于2年的患者；（5）無后續(xù)門診隨訪記錄的患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集

回顧性收集符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者的基線情況，包括年齡、性別、原發(fā)性高血壓（高血壓）、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、高血脂等基礎(chǔ)疾病情況，并計(jì)算RoPE 評分、TCD 試驗(yàn)及右心聲學(xué)造影檢查結(jié)果。

1.3 相關(guān)定義及標(biāo)準(zhǔn)

RoPE 評分量表的RoPE 評分能夠區(qū)分PFO 對缺血性腦卒中病因貢獻(xiàn)率的大?。?］。量表總分為10 分，無高血壓、無糖尿病、無短暫性腦缺血（tran?sient ischemic attack，TIA）或腦卒中病史各得1 分，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大腦皮層下缺血灶得1 分，年齡18～29 歲得5 分，30～39 歲得4 分，40～49 歲得3 分，50～59 歲得2 分，60～69 歲得1 分，大于70 歲得0 分，最高為10 分，最低為0 分。TCD 及右心聲學(xué)造影的分級標(biāo)準(zhǔn)：于肘靜脈注入0.9%氯化鈉溶液后，分別觀察靜息狀態(tài)及Valsalva 動作后RLS 情況。TCD 分級標(biāo)準(zhǔn)：0 級（無分流），Ⅰ級（1～9 個微氣泡），Ⅱ級（10～25 個微氣泡），Ⅲ級（>25 個微氣泡，或呈雨簾狀）。右心聲學(xué)造影分級標(biāo)準(zhǔn)：0 級（無分流），Ⅰ級（1～9 個微氣泡），Ⅱ級（10～30 個微氣泡），Ⅲ級（>30 個或氣泡充滿左心房）。

1.4 隨 訪

隨訪觀察患者2 年，觀察項(xiàng)目包括經(jīng)胸多普勒超聲、胸片、心電圖、經(jīng)顱多普勒超聲及TCD 發(fā)泡試驗(yàn)、肝及腎功能及凝血功能、顱腦核磁共振成像或計(jì)算機(jī)斷層掃描，記錄封堵組和非封堵組患者腦卒中發(fā)生情況及不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，組間比較采取卡方檢驗(yàn)（χ2）或Fisher確切概率檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

按照方法中的納入、排除方法一共納入了CS合并PFO 患者188 例，按照是否行卵圓孔介入封堵分為封堵組104 例，非封堵組84 例。兩組患者除了RoPE 評分在封堵組高于非封堵組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）外，其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表1。

表1 封堵組與非封堵組患者基線資料比較［n（%），］

2.2 兩組患者發(fā)泡試驗(yàn)結(jié)果比較

封堵組與非封堵組患者的發(fā)泡試驗(yàn)結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）：封堵組患者觀察到的分流大小及氣泡數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于非封堵組，詳見表2。

表2 封堵組與非封堵組患者發(fā)泡試驗(yàn)結(jié)果的比較［n］

2.3 封堵組介入手術(shù)情況

封堵組患者104例，其中介入封堵成功101例，成功率97.1%。失敗3例，無死亡患者。3例患者因術(shù)中導(dǎo)絲未能穿過房間隔而導(dǎo)致手術(shù)失敗。術(shù)后并發(fā)癥7例，其中3例為股動-靜脈瘺，2例經(jīng)重新加壓包扎后治愈，1例行股動-靜脈瘺修補(bǔ)術(shù)。4 例患者術(shù)后出現(xiàn)頭痛，出現(xiàn)時間為術(shù)后1～30 d，對癥處理后癥狀消失。介入成功患者101 例，術(shù)后均給予口服阿司匹林（3～5 mg/kg·d）+氯吡格雷（75 mg/d），療程180 d。

2.4 兩組患者缺血性腦卒中復(fù)發(fā)情況比較

封堵組患者術(shù)后隨訪2 年，隨訪期間所有患者TCD 試驗(yàn)均陰性，無缺血性腦卒中發(fā)作，復(fù)查顱腦核磁共振成像或計(jì)算機(jī)斷層掃描未見新的缺血灶，口服抗血小板+抗凝血藥物，無嚴(yán)重出血反應(yīng)，監(jiān)測凝血功能正常，無嚴(yán)重肝及腎功能損害。非封堵組患者84 例，其中有靜脈溶栓適應(yīng)證且無禁忌癥57 例，均在發(fā)病后3 h 內(nèi)給予重組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA 0.9 mg/kg 靜脈滴注，同時給予抗血小板治療（拜阿司匹林片100 mg/d）。有靜脈溶栓禁忌癥27 例，給予抗血小板+抗凝治療（拜阿司匹林片100 mg/d+氯吡格雷片75 mg/d），同時輔助降纖、擴(kuò)容及保護(hù)腦神經(jīng)治療。非封堵組患者在確診后即開始計(jì)算隨訪時間，隨訪2 年，腦卒中復(fù)發(fā)21例，復(fù)發(fā)率25%，其中3例為出血性腦卒中。合并癲癇3 例，轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科治療。合并深靜脈血栓形成7 例，加用低分子肝素抗凝治療。

3 討論

2016 年的調(diào)查統(tǒng)計(jì)表明腦卒中已成為全球疾病死亡原因第二位［7］，在我國，缺血性腦卒中占腦卒中的70%［8］。按照病因可將缺血性腦卒中分為大腦粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確原因型和不明原因型等5 型［9］。CS 是指經(jīng)過全面的臨床檢查仍然未發(fā)現(xiàn)明確腦卒中病因的腦卒中類型，約占所有腦卒中患者的30%左右。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)PFO 與CS，尤其是青年腦卒中關(guān)系密切，一項(xiàng)研究顯示55 歲以下的CS 患者中，伴有PFO 的達(dá)56%，明顯高于對照組［10］，因此，PFO 被認(rèn)為是青年腦卒中的危險因素之一［11-12］。

“矛盾性栓塞”（paradoxical embolism）是PFO 引起腦卒中的可能機(jī)制之一，即當(dāng)有RLS 的先天性心隔膜缺損時，患者的靜脈血栓可以不經(jīng)過肺循環(huán)過濾而直接從右心通過該缺損進(jìn)入左心，造成大循環(huán)的栓塞。其他可能的機(jī)制還有：（1）PFO 相關(guān)性房性心律失常導(dǎo)致心房內(nèi)血栓形成；（2）PFO合并房間隔膨脹瘤（atrial septum aneurysm，ASA）；（3）PFO 相關(guān)的高凝狀態(tài)［13］。

關(guān)于PFO 與腦卒中的相關(guān)性研究國外開展較早。Webster 等［14］對年齡<40 歲的缺血性腦卒中患者40 例進(jìn)行配對研究，顯示病例組RLS 占50%，而對照組占15%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。2002 年Handke 等［15］將503 例缺血性腦卒中患者分為<55 歲和>55 歲兩個年齡組，TEE 檢查結(jié)果顯示，兩個年齡組CS 患者的PFO 發(fā)生率均明顯高于病因明確組，<55 歲組較>55 歲組患病率高，在校正了年齡、高血壓、冠心病等危險因素后，提示無論是年青還是老年患者，PFO 是CS 的獨(dú)立危險因素。

藥物（華法林或阿司匹林）和經(jīng)皮介入封堵是治療CS 合并PFO 的兩種治療方法。1992 年首次報道有36 例患者接受PFO 介入封堵后降低了腦卒中的復(fù)發(fā)率［22］，一項(xiàng)非隨機(jī)對照研究分析了308 例CS 合并PFO 患者分別接受介入及藥物治療，結(jié)果顯示對有危險因素的人群，介入治療獲益較大［16］。一項(xiàng)薈萃研究分析了8 185 例PFO 介入治療與2 142 例藥物治療患者的復(fù)發(fā)率，分別為0.78/100 PY 與4.39/100 PY［17］。介入治療的相對危險度為75%（RR=0.25，95%CI：0.11～0.58），主要并發(fā)癥為心房纖顫，發(fā)生率為3.9%，主要與使用不同的封堵器械有關(guān)。《中國缺血性腦卒中和TIA 二級預(yù)防指南2014》［18］推薦意見：PFO 不伴深靜脈血栓的缺血性腦卒中或TIA 患者，不建議行PFO 封堵術(shù)（Ⅰ級推薦，A 級證據(jù)）。PFO 伴有深靜脈血栓的缺血性腦卒中或TIA 患者，可考慮PFO 封堵術(shù)（Ⅱ級推薦，B 級證據(jù)）。

然而，國外也有研究表明部分CS 患者并未從介入封堵術(shù)中獲益，提示CS 的發(fā)生可能有其他原因，而PFO 僅僅是“并存”，并非真正的病因［19-20］。因此，尋找合適的方法篩選出高危復(fù)發(fā)因素的CS患者尤為重要。RoPE 評分是對12 項(xiàng)研究3 675 例CS 患者經(jīng)多因素分析得出的風(fēng)險預(yù)測模型。國外學(xué)者證實(shí)RoPE評分與RLS成正相關(guān)［21］。RoPE評分能區(qū)分PFO 對缺血性腦卒中貢獻(xiàn)率的大小，0～3 分病因貢獻(xiàn)率為0%～4%，5 分時為34%，9～10 分時約為88%。國內(nèi)鄭華光等［22］用定性的方法研究了PFO 與缺血性腦卒中的關(guān)系，顯示RoPE 評分有助于判斷PFO大小與RLS的嚴(yán)重程度。本研究也發(fā)現(xiàn)封堵組患者的RoPE 評分高于藥物治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明RoPE評分與RLS成正相關(guān)，可幫助區(qū)分PFO在CS發(fā)病原因中的地位。

本研究手術(shù)適應(yīng)證參考《PFO 預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識》［29］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，即CS/TIA 合并PFO，有1個或多個PFO的解剖學(xué)高危因素；（2）CS/TIA 合并PFO，有中-大量RLS，合并1 個或多個臨床高危因素。是否存在深靜脈血栓，未作為本次手術(shù)適應(yīng)證。介入封堵組104 例患者中，成功101例，所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，無死亡患者，術(shù)后隨訪2 年，無復(fù)發(fā)；藥物治療組84 例給予藥物治療，2 年隨訪期間復(fù)發(fā)率25.3%（21/84）。與藥物治療相比較，介入治療的復(fù)發(fā)率明顯較低，且手術(shù)成功率高、并發(fā)癥少。