湯智慧，朱 曼（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS），又稱為自身免疫性低血糖（autoimmune hypoglycemia，AIH），最先由日本學(xué)者Hirara于1970年首次報(bào)道[1]，是日本導(dǎo)致低血糖的第三大原因之一，僅次于胰島素瘤和胰腺外腫瘤。IAS在亞洲人群中常見(jiàn)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道截至2009年非亞洲人群有58例[2]，日本380例[3]，截至2011年我國(guó)共有50例[4]。IAS的發(fā)病無(wú)性別差異，發(fā)病年齡較廣，但40歲以上的人群更易發(fā)病。目前認(rèn)為IAS的發(fā)病是建立在易感基因遺傳背景的基礎(chǔ)上，HLADRB1*0406可能是IAS發(fā)病的主要易感基因[5]，若暴露于某種藥物或者病毒，也可引發(fā)IAS。在日本一項(xiàng)對(duì)于380例IAS的研究顯示近50%的患者在發(fā)病前有用藥史，其中以含巰基的藥物多見(jiàn)[3]。由于IAS的發(fā)病與藥物相關(guān)，本文旨在通過(guò)回顧性分析病區(qū)接診的藥物致IAS患者的病歷資料，對(duì)比總結(jié)藥物致IAS的特點(diǎn)，以期為臨床處置不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

回顧性收集2009年1月 - 2020年6月我院收治的20例臨床診斷為IAS患者病歷資料，對(duì)發(fā)病年齡、病程、低血糖發(fā)作時(shí)間、低血糖發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)、合并疾病情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[胰島素自身抗體（insulin autoantibody，IAA）、胰島細(xì)胞抗體（islet cell antibody，ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（glutamate decarboxylase antibody，GADA）]、懷疑藥物、不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果、治療措施及預(yù)后資料進(jìn)行對(duì)比分析。

1.2 IAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的臨床實(shí)踐指南：當(dāng)血漿葡萄糖< 3.0 mmol·L-1，血清胰島素濃度> 3.0 mU·mL-1，血清胰島素抗體陽(yáng)性。同時(shí)滿足上述兩點(diǎn)，即可診斷為IAS。IAS多以反復(fù)發(fā)生或較嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖為主要臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 藥物致IAS的臨床特點(diǎn)

20例IAS患者中有14例是由藥物引起的，其中女性4例，男性10例，平均年齡為（60.7±13.2）歲，低血糖發(fā)作時(shí)間為夜間7例，餐前5例，餐后2例；嚴(yán)重低血糖發(fā)作時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙/昏迷7例，心悸、出汗7例，14例患者GADA、ICA均為陰性，IAA為陽(yáng)性。

2.2 懷疑藥物、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、治療及轉(zhuǎn)歸

參照藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)6級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]，對(duì)14例懷疑為藥物致IAS的病例進(jìn)行藥品關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，最終評(píng)價(jià)結(jié)果“很可能”10例，“可能”4例。詳見(jiàn)表1。

表1 可疑藥物、不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及治療轉(zhuǎn)歸Tab 1 Suspicious drugs, correlation evaluation and treatment outcome

2.3 藥物致IAS的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

藥物致IAS的機(jī)制目前尚不明確[2]，比較公認(rèn)的機(jī)制是含有巰基（-SH）的藥物，可以與胰島素分子的二硫鍵（S-S）發(fā)生作用，使得內(nèi)源性胰島素發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，觸發(fā)免疫反應(yīng)而產(chǎn)生IAA[2]。非巰基的藥物致IAS均為個(gè)案報(bào)道，機(jī)制尚不明確。

含有巰基的藥物（如甲巰咪唑[7]，丙硫氧嘧啶[3]，卡托普利[3]，硫普羅寧[3]、金硫葡萄糖[3]、青霉胺[3,8]、谷胱甘肽[3]、α-硫辛酸[3]、亞胺培南[3]、乙酰半胱氨酸[9]、胰島素[10]）和結(jié)構(gòu)本身不含巰基，但經(jīng)過(guò)體內(nèi)肝藥酶代謝為含有巰基的活性產(chǎn)物（氯吡格雷）[11]，或者經(jīng)過(guò)體內(nèi)活化形成乙酰半胱氨酸結(jié)合物（泮托拉唑）均有引起IAS的報(bào)道[12]。有報(bào)道[13]發(fā)現(xiàn)某中藥方劑中含有的桃仁、地龍、山藥等成分均含有巰基。除此之外，有一些含巰基的藥物雖然尚無(wú)引起IAS的報(bào)道，但在臨床使用中應(yīng)予以關(guān)注。詳見(jiàn)表2。

表2 致胰島素自身免疫綜合征的藥物匯總Tab 2 Summary of drugs causing insulin autoimmune syndrome

既往文獻(xiàn)有異煙肼引起IAS的報(bào)道共3例[14-16]，但是報(bào)道中對(duì)于異煙肼引起IAS的證據(jù)并不充分，且沒(méi)有闡明可能的機(jī)制。既往也有洛索洛芬鈉致IAS的報(bào)道[17]，除上述藥品外，目前報(bào)道的不含巰基但能引起IAS的藥品有：葡醛內(nèi)酯[3]，α-干擾素[3]，肼曲嗪[2]，類固醇[3]，地爾硫卓[3]，吡硫醇[2]，格列齊特[18]，甲苯磺丁脲[2]，普魯卡因胺[2]，青霉素[2]，骨刺消增丸[19]。但是這些多為個(gè)案報(bào)道，機(jī)制不明，臨床中應(yīng)予以關(guān)注。

3 討論

3.1 藥物致IAS的特點(diǎn)

通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及本研究回顧性分析，致IAS藥物主要以含巰基藥物為主，14例病例中，使用含巰基藥物的有11例，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符。另外一些代謝產(chǎn)物含巰基藥物也是引起IAS的主要原因。

3.2 藥物致IAS的監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IAS的治療目的主要是消除胰島素自身抗體，糾正并預(yù)防低血糖發(fā)作。多數(shù)患者在停用可疑藥物、改善飲食后可在1 ～ 3個(gè)月逐漸緩解。因此鎖定可疑藥品是關(guān)鍵。越來(lái)越多的非巰基藥物以及“隱形”的含巰基藥物（如含巰基的保健品和中藥以及含有巰基代謝產(chǎn)物的氯吡格雷）致IAS的個(gè)案報(bào)道，臨床中極易被忽視。本研究中誘發(fā)IAS藥物為保健品和中藥，共計(jì)2例患者，在臨床接診過(guò)程中并未重視，在隨后的診療過(guò)程中，臨床藥師通過(guò)仔細(xì)的床旁問(wèn)診，并對(duì)于保健品、中藥成分進(jìn)行逐一核查，結(jié)合檢索最新文獻(xiàn)報(bào)道，協(xié)助臨床鎖定了可疑藥物，縮短了診療時(shí)間，因此建議臨床中懷疑IAS的患者應(yīng)盡快鎖定可疑藥品，積極停藥。根據(jù)文獻(xiàn)提示，IAS患者通常存在易感基因，因此對(duì)于既往出現(xiàn)過(guò)藥物致IAS的患者，出院后不建議再使用可能導(dǎo)致IAS的藥物，因此臨床藥師應(yīng)將可能誘發(fā)IAS的藥物詳盡告知該類患者，并囑咐患者及時(shí)就醫(yī)。

綜上，IAS臨床發(fā)病較少但并不罕見(jiàn)，隨著人們對(duì)IAS的不斷認(rèn)識(shí)，有關(guān)IAS尤其是藥物致IAS的報(bào)道也逐漸增加，其中除了常見(jiàn)的含巰基的藥物外，非巰基藥物和隱形的含巰基藥物也會(huì)引起IAS，筆者通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和分析病例，建議臨床藥師在臨床實(shí)踐過(guò)程中應(yīng)仔細(xì)梳理患者用藥史、查閱文獻(xiàn)，協(xié)助縮短診療時(shí)間，并在患者出院時(shí)做好用藥教育，降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)。