葛 潔，關(guān) 月，崔 佳，張娟利，喬 逸，王婧雯（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710032）

傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）臨床典型癥狀為發(fā)熱、咽頰炎、淋巴結(jié)腫大三聯(lián)征，主要由EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染所致?！秲和饕悄[瘤性EB病毒感染相關(guān)疾病的診斷和治療原則建議》[1]指出本病一般不需要特殊治療，主要為對(duì)癥處理，同時(shí)也提出抗病毒治療僅可以抑制病毒復(fù)制和縮短咽部排泌病毒時(shí)間，但上述作用可能在停藥后反彈，并不能減輕病情嚴(yán)重程度、縮短病程和減少并發(fā)癥，因此抗病毒藥物應(yīng)用的必要性仍存在爭(zhēng)議。有研究[2]顯示是否應(yīng)用抗病毒藥物對(duì)疾病預(yù)后無(wú)明顯影響，而近年來(lái)國(guó)內(nèi)一些研究[3-8]表明更昔洛韋、干擾素、阿昔洛韋等藥物可以減輕IM癥狀，提高治療的有效率，但療效對(duì)比結(jié)果存在差異，同時(shí)也有研究[9]證實(shí)IM一般不需要抗病毒治療。本文旨在進(jìn)一步研究該病抗病毒治療策略的必要性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性研究我院2015年1月 - 2020年12月確診的235例IM患兒（0 ～ 12歲）的治療策略。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童EB病毒傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床特征及診斷標(biāo)準(zhǔn)（2007版）》中IM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他類型病毒感染；②EB病毒引起的其他嚴(yán)重并發(fā)癥；③擅自使用抗病毒藥物；④對(duì)抗病毒藥物不能耐受。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY20212074-C-1）。

1.2 方法

根據(jù)治療方式將235例IM患者分為四組：無(wú)抗病毒藥物組（51例），干擾素α1b組（55例），更昔洛韋組（67例），干擾素α1b +更昔洛韋組（62例）。無(wú)抗病毒藥物組治療期間未使用任何抗病毒藥物；干擾素α1b組使用重組人干擾素α1b注射液（北京三元基因藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 μg）1.0 μg·kg-1，bid，霧化給藥；更昔洛韋組使用注射用更昔洛韋鈉（湖北潛龍藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.125 g）10 mg·kg-1·d-1，bid，ivgtt；干擾素α1b+更昔洛韋組，給藥方式、劑量同上。對(duì)四組患者進(jìn)行組間對(duì)比研究。

1.3 觀察指標(biāo)

癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：發(fā)熱、咽部充血/扁桃體腫大、頸部/腋窩/腹股溝淋巴結(jié)腫大、肝肋下觸及、脾肋下觸及、異型淋巴細(xì)胞比例、ALT水平、EB病毒相關(guān)衣殼抗原IgG、衣殼抗原IgM、核心抗原、早期抗原IgG。

療效判定：①完全緩解：無(wú)發(fā)熱、咽部無(wú)充血、扁桃體無(wú)腫大、頸部/腋窩/腹股溝淋巴結(jié)無(wú)腫大、肝脾肋下無(wú)觸及、異型淋巴細(xì)胞比例< 10%，ALT正常；②部分緩解（≥4項(xiàng)）：無(wú)發(fā)熱、咽部結(jié)膜稍充血、扁桃體Ⅰ度腫大、頸部/腋窩/腹股溝淋巴結(jié)較前縮小、肝脾肋下較前縮小、異型淋巴細(xì)胞比例較前降低，ALT較前降低；③未緩解：上述各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯緩解。治療有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入235例患兒，無(wú)抗病毒藥物組男女比例為10∶7，平均（5.5±3.2）歲，平均住院時(shí)間（9.2±3.5）d；干擾素α1b組男女比例為3∶2，平均（5.3±3.1）歲，平均住院時(shí)間（9.5±3.2）d；更昔洛韋組男女比例為43∶24，平均（5.6±3.1）歲，平均住院時(shí)間（8.9±2.5）d；干擾素α1b+更昔洛韋組男女比例為39∶23，平均（5.4±3.2）歲，平均住院時(shí)間（9.7±2.9）d。四組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。

2.2 臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

對(duì)四組患兒的觀察指標(biāo)陽(yáng)性率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，描述每項(xiàng)指標(biāo)的陽(yáng)性發(fā)生例數(shù)及計(jì)算其占比，并進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示IM三聯(lián)征發(fā)生率相對(duì)較高，見(jiàn)表1[各指標(biāo)納入范圍：發(fā)熱：體溫大于37.3 ℃；咽部充血，扁桃體Ⅰ～ Ⅲ度腫大；淋巴結(jié)> 1 cm，包括頸部、腋窩、腹股溝；肝臟腫大：≤3歲，肋下> 2 cm；>3歲，肋下可觸及或B超結(jié)果；脾臟腫大：肋下可觸及或B超結(jié)果；ALT大于參考值上限（40 IU·L-1）2倍；異型淋巴細(xì)胞≥10%；特異性抗原抗體陽(yáng)性（+）]；對(duì)干預(yù)前各項(xiàng)臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行比較，計(jì)算各指標(biāo)的平均值及組間差異，四組患兒平均體溫均超過(guò)38.5 ℃，ALT大于參考值上限平均3 ～ 6倍，結(jié)果見(jiàn)表2；對(duì)治療后的緩解天數(shù)進(jìn)行比較，計(jì)算所有完全緩解例數(shù)的各指標(biāo)恢復(fù)正常的平均天數(shù)，并進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示體溫恢復(fù)最快，余指標(biāo)緩解時(shí)間大致相同，見(jiàn)表3。各統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示P均> 0.05，表明組間無(wú)顯著性差異。

表1 四組患兒臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)陽(yáng)性率比較.例（%）Tab 1 Comparison of positive rates of clinical symptoms, signs and laboratory indexes in four groups. case(%)

表2 四組患兒干預(yù)前臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of clinical symptoms, sings and laboratory indicators in the four groups of children before the intervention

表3 四組患兒臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)完全緩解天數(shù)比較. dTab 3 Comparison of relief of clinical symptoms, sings and laboratory indicators in the four groups. d

2.3 治療有效率對(duì)比情況

經(jīng)對(duì)癥治療或抗病毒治療后，四組患兒的治療有效率均較高，可達(dá)96.4% ～ 98.4%，組間對(duì)比無(wú)顯著性差異（P> 0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 四組患兒治療有效率比較Tab 4 Comparison of therapeutic efficiency in the four groups

3 討論

IM是一種急性增生性感染性疾病，以侵犯淋巴系統(tǒng)為主[10]，輕癥多數(shù)可以自愈，自然病程約2 ～ 4周，有研究[11]表明，大多數(shù)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查異常指標(biāo)在發(fā)病1個(gè)月內(nèi)會(huì)基本消失，6歲以下兒童得病后多表現(xiàn)為隱性或輕型感染，但由于癥狀、體征的多樣化和不典型病例逐漸增多，給臨床治療帶來(lái)了一定的難度和挑戰(zhàn)。

本研究收集了我院2015年1月- 2020年12月診斷為IM的患兒，與國(guó)內(nèi)近期研究的治療策略不同[12]，納入了無(wú)抗病毒藥物組，本組患兒僅進(jìn)行了對(duì)癥處理（如退熱、保肝等），統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示無(wú)任何一組患兒的臨床改善時(shí)間優(yōu)于其他組，這表明是否應(yīng)用抗病毒藥物對(duì)疾病的恢復(fù)時(shí)間沒(méi)有顯著影響。國(guó)外研究指出IM發(fā)熱率為34% ～ 45%，咽炎發(fā)生率73%，頸淋巴結(jié)腫大陽(yáng)性率88.0% ～ 95.0%，肝臟腫大陽(yáng)性率7% ～ 36.7%，脾臟腫大程度通常在25%以上，31%患者ALT升高[9]。本研究納入的患兒發(fā)熱率為56.4% ～61.2%，咽部/扁桃體腫大程度多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)、多數(shù)程度較輕，頸淋巴結(jié)腫大較其他部位明顯，肝脾增大與ALT升高的比例相對(duì)較低，這與國(guó)外研究類似。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)了幾例典型病例，其臨床體征表現(xiàn)突出或?qū)嶒?yàn)室檢查值升高顯著，均未給予抗病毒藥物而自行緩解。無(wú)抗病毒藥物組1例出現(xiàn)多處淋巴結(jié)腫大，頸部3.1 cm/腋窩1.4 cm/腹股溝1.9 cm，5 d后無(wú)腫大；干擾素組1例脾肋下7 cm，15 d后脾肋下2.5 cm；無(wú)抗病毒藥物組、干擾素組、聯(lián)合治療組共3例ALT升高超過(guò)了正常值10倍，分別于入院后第6、10、7天明顯緩解；更昔洛韋組1例異型淋巴細(xì)胞比例升高至38%，10 d后降至13%。

綜上，筆者回顧性分析了本院收治的235例IM患者的治療方案，發(fā)現(xiàn)是否應(yīng)用抗病毒藥物對(duì)兒童IM患者的治療效果并無(wú)顯著性影響，但由于本研究也存在一定的局限性，如：EB病毒特異性抗體檢測(cè)率較高，但EBV-DNA定量檢測(cè)數(shù)量不足，不利于EBV感染的早期診斷[13]；CD4+/CD8+檢測(cè)率不高；異型淋巴細(xì)胞的復(fù)測(cè)大多發(fā)生在其余癥狀消退后，因此統(tǒng)計(jì)的平均緩解時(shí)間不能完全反映該指標(biāo)的真實(shí)情況；另外，指南推薦干擾素α1b霧化劑量單次2.0μg·kg-1[14]，臨床經(jīng)驗(yàn)性給予1.0 μg·kg-1，劑量不足，可能對(duì)研究結(jié)果造成影響。故需要考慮上述因素來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，探討抗病毒藥物應(yīng)用于兒童IM患者的治療價(jià)值。