包 涓，卿 磊，何新榮，辛海莉（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853；.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 40006）

納武利尤單抗于2018年6月在中國(guó)獲批上市，為中國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)上市的程序性死亡受體1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制劑，作為一種抗腫瘤免疫治療藥物，其與化療藥相比，在多種腫瘤的治療中顯現(xiàn)出療效好、安全性高的優(yōu)勢(shì)[1]，但由于該藥進(jìn)入我國(guó)時(shí)間不長(zhǎng)，缺乏安全性經(jīng)驗(yàn)，臨床對(duì)其不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的認(rèn)識(shí)還不充分，筆者通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外納武利尤單抗致ADR病例并進(jìn)行分析，以期探討該藥所致ADR發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，中文以“納武利尤”、“納武利尤單抗”、“不良反應(yīng)”等為檢索詞，英文以“Nivolumab”、“adverse drug reaction”、“side effect”等為關(guān)鍵詞，檢索2018年6月 - 2021年1月關(guān)于納武利尤單抗致ADR的文獻(xiàn)報(bào)道。納入標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料齊全、明確納武利尤單抗與ADR的相關(guān)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、文獻(xiàn)信息不完整、臨床試驗(yàn)研究。納入符合條件的文獻(xiàn)73篇（中文文獻(xiàn)14篇，英文文獻(xiàn)59篇），共涉及79例患者。

1.2 方法

對(duì)納入分析的病例用Excel建立病例數(shù)據(jù)庫(kù)，將患者一般情況（性別、年齡、原發(fā)疾病等）、用藥情況（用藥劑量、周期等）、ADR發(fā)生情況（發(fā)生時(shí)間、癥狀等）、臨床處理及轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行整理和統(tǒng)計(jì)分析。按照新版WHO-ART術(shù)語(yǔ)集對(duì)ADR累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類(lèi)，并統(tǒng)計(jì)相應(yīng)臨床表現(xiàn)例次。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

79例患者中，男性57例（72.15%），女性22例（27.85%），年齡為25 ～ 93歲，平均年齡（65.41±11.70）歲，詳見(jiàn)表1。

表1 患者性別和年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 原患疾病及用藥劑量

使用納武利尤單抗治療的患者中，肺癌患者最多（41.77%），其次為腎癌（18.99%）、黑色素瘤（13.92%）、頭頸癌（10.13%）、肝癌（6.33%）、胃癌/食管癌（3.80%）以及結(jié)腸癌、膀胱移行細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌和胸膜間皮瘤各1例。本研究中符合國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)適應(yīng)證40例，超美國(guó)批準(zhǔn)適應(yīng)證用藥1例（治療子宮內(nèi)膜癌）。其中72例患者用藥符合藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量（3 mg·kg-1或240 mg，q 2 w）；6例低于說(shuō)明書(shū)推薦劑量（2 mg·kg-1，q 3 w）；1例高于說(shuō)明書(shū)推薦單次用藥劑量（480 mg，q 4 w）。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間

79例患者中，發(fā)生ADR的時(shí)間最短為輸注后約10 min；免疫相關(guān)性不良反應(yīng)最短出現(xiàn)在用藥后第4天，最長(zhǎng)出現(xiàn)在用藥后23個(gè)月，多發(fā)生于用藥后6個(gè)月內(nèi)（74.69%），詳見(jiàn)表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Time distribution of adverse drug reaction

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

79例ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，共計(jì)87例次，主要涉及皮膚及其附件損害、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，詳見(jiàn)表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in ADR and major clinical manifestations

2.5 ADR的處理及轉(zhuǎn)歸

79例患者經(jīng)停藥和（或）對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)或痊愈75例，死亡4例。其中67例給予不同劑型和劑量的糖皮質(zhì)激素治療，63例好轉(zhuǎn)或痊愈，4例死亡；9例給予替代激素治療（左甲狀腺素、胰島素）好轉(zhuǎn)；3例未給予治療，停藥后好轉(zhuǎn)。好轉(zhuǎn)后，再次給予納武利尤單抗治療16例，不良反應(yīng)再次出現(xiàn)1例。

3 討論

PD-1抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)包括免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）和輸液反應(yīng)。免疫治療較傳統(tǒng)化療的耐受性好，嚴(yán)重不良反應(yīng)率較低，但若診療不及時(shí)也可危及生命。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是治療腫瘤的藥物之一，由于ICIs在正常組織和腫瘤組織之間無(wú)選擇性，在抗腫瘤的同時(shí)也下調(diào)了對(duì)自身抗原的相關(guān)耐受，導(dǎo)致免疫耐受失衡，在攻擊腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常組織和器官也造成損傷，從而導(dǎo)致irAEs的發(fā)生[2]。

3.1 ADR與患者性別和年齡的關(guān)系

本研究中79例ADR患者，男女患者比例約為2.5∶1，從年齡結(jié)構(gòu)分布來(lái)看，50 ～ 79歲患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高。一項(xiàng)回顧性研究[3]比較了不同年齡段（< 60，60 ～ 69，70 ～ 79和≥80歲）晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接受PD-1抑制劑的療效和安全性，結(jié)果顯示安全性未存在明顯差異，≥80歲組無(wú)論是總生存期還是無(wú)進(jìn)展生存期都明顯低于其他年齡組。另有臨床試驗(yàn)[1]表明，65 ～75歲患者和< 65歲患者安全性和療效總體上未存在差異。發(fā)生ADR的男性遠(yuǎn)多于女性，可能是由于該藥治療的瘤種如肺癌、腎癌、黑色素瘤在男性中發(fā)病率較高，使用該藥的機(jī)會(huì)增多有關(guān)。此外，考慮到種族差異、個(gè)體差異等機(jī)體方面因素，中國(guó)患者使用納武利尤單抗藥動(dòng)學(xué)特征與非中國(guó)的亞洲患者以及非亞洲患者相似，未觀察到納武利尤單抗藥動(dòng)學(xué)的種族差異[4]。因此，任何年齡段患者在使用該藥時(shí)，臨床上都應(yīng)預(yù)防和監(jiān)測(cè)ADR的發(fā)生。

3.2 ADR與用藥劑量的相關(guān)性

本研究79例患者中，72例患者符合國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量用藥，6例患者低于藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量，1例患者單次高劑量用藥后出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究[5]顯示在接受3 mg·kg-1或240 mg，q 2 w和480 mg，q 4 w治療后的安全性一致。但通過(guò)既往報(bào)道的1例肝細(xì)胞癌患者使用納武利尤單抗240 mg，q 2 w，持續(xù)1.5年未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，在給予480 mg納武利尤單抗的第4天，患者出現(xiàn)了嚴(yán)重右下腹疼痛，診斷為回腸炎，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后繼續(xù)應(yīng)用納武利尤單抗240 mg，q 2 w，未再發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)評(píng)估回腸炎很可能與單次給予高劑量納武利尤單抗有關(guān)[6]。

3.3 ADR的發(fā)生時(shí)間

本研究顯示，在接受納武利尤單抗治療的患者中ADR發(fā)生時(shí)間最快為輸注后10 min左右，最長(zhǎng)為用藥后23個(gè)月，甚至發(fā)生在停藥后。由表2可知，納武利尤單抗所致ADR在用藥后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生率為74.68%，Eigentler等[7]研究表明，納武利尤單抗的不良反應(yīng)通常在1 ～ 6個(gè)月內(nèi)發(fā)生，與本研究結(jié)果一致。因此，建議臨床在納武利尤單抗輸注期間要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)輸液反應(yīng)，特別是在前兩次輸注過(guò)程中，同時(shí)通過(guò)定期對(duì)血常規(guī)、血生化和臟器功能等檢查，早期、及時(shí)發(fā)現(xiàn)與處理安全隱患。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)與處理

3.4.1 皮膚及其附件 納武利尤單抗所致皮膚毒性除常見(jiàn)的斑丘疹樣皮疹和苔蘚樣皮疹外，還有罕見(jiàn)的史蒂文斯-約翰遜綜合征。皮膚毒性多發(fā)生于治療早期，可發(fā)生在治療后幾天或幾周內(nèi)，甚至治療結(jié)束。有研究[8-10]顯示在接受納武利尤單抗治療后，最先出現(xiàn)的不良反應(yīng)是皮膚及皮下組織毒性，多發(fā)生于用藥后一個(gè)月左右。在絕大多數(shù)情況下，皮膚毒性是自限性的。根據(jù)不良事件的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)（CTCAE-v5.0），輕度皮疹可給予局部糖皮質(zhì)激素治療，無(wú)需中斷治療；中度皮膚反應(yīng)暫停用藥同時(shí)給予高劑量糖皮質(zhì)激素治療；重度皮膚毒性，如史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥等，應(yīng)永久停藥。臨床上要加強(qiáng)患者教育，早期識(shí)別皮膚毒性，及時(shí)對(duì)癥治療，防止免疫治療中斷。

3.4.2 內(nèi)分泌系統(tǒng) 由表3可知，納武利尤單抗所致ADR累及內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)為腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退、垂體功能減退。納武利尤單抗所致ADR較常見(jiàn)的是內(nèi)分泌毒性。發(fā)生irAEs的作用機(jī)制尚不明確，多數(shù)認(rèn)為這與免疫檢查點(diǎn)在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的作用有關(guān)。腎上腺功能不全大多是繼發(fā)性的，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，通常為乏力、高鉀血癥等，嚴(yán)重者可發(fā)生腎上腺危象，在治療上應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)分級(jí)選擇相應(yīng)的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行替代治療并停用納武利尤單抗。按照2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)針對(duì)接受免疫治療患者的irAEs管理指南分級(jí)[8-9]，納武利尤單抗引起的甲狀腺功能異常通常為1 ～ 2級(jí)，對(duì)于無(wú)臨床癥狀的患者僅需進(jìn)行監(jiān)測(cè)，無(wú)需治療。對(duì)于有臨床癥狀的，給予左甲狀腺素替代治療，建議暫停免疫治療直至臨床癥狀消失后再重啟治療。

3.4.3 呼吸系統(tǒng)與其他 納武利尤單抗所致呼吸系統(tǒng)毒性均為肺炎，表現(xiàn)類(lèi)型為非特異性間質(zhì)性肺炎和機(jī)化性肺炎。PD-1抑制劑誘導(dǎo)肺炎的可能機(jī)制是由于肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞和肺泡細(xì)胞表達(dá)的排斥導(dǎo)向分子b與程序性死亡受體配體2相互作用有關(guān)，在8例肺炎報(bào)道中，5例是肺癌，有研究[11]表明，PD-1抑制劑致免疫性肺炎與患者腫瘤類(lèi)型有一定相關(guān)性，肺炎等肺部irAEs的發(fā)生率在NSCLC中最高，可能與NSCLC患者合并慢性阻塞性氣道疾病或既往接受過(guò)放療等因素有關(guān)。肺炎的處理根據(jù)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性管理指南》，按照不良反應(yīng)分級(jí)選擇不同種類(lèi)和劑量的糖皮質(zhì)激素治療。臨床上對(duì)高危人群制定相應(yīng)的預(yù)防措施，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)也是及時(shí)控制ADR的關(guān)鍵所在。本文中4例1型糖尿病合并酮癥酸中毒，也應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。對(duì)于糖尿病合并酮癥酸中毒患者，應(yīng)立即使用胰島素治療，并請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診。內(nèi)分泌毒性在免疫治療中通常出現(xiàn)較晚，應(yīng)定期進(jìn)行生化檢測(cè)和影像學(xué)檢查。對(duì)于檢查結(jié)果正常的患者，建議每2 ～ 3周進(jìn)行血糖和甲狀腺激素水平檢測(cè)。

綜上，納武利尤單抗作為我國(guó)首個(gè)上市的PD-1抑制劑，給大多數(shù)晚期癌癥患者帶來(lái)了生存的希望。盡管不良事件發(fā)生率低，但其獨(dú)特的毒性給臨床治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。因其不良反應(yīng)潛伏期長(zhǎng)，建議臨床使用時(shí)應(yīng)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)與收益，加強(qiáng)用藥安全性監(jiān)測(cè)，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。治療前應(yīng)進(jìn)行患者用藥教育，告知常見(jiàn)不良反應(yīng)癥狀，早期識(shí)別、及時(shí)報(bào)告與及時(shí)處理十分重要。臨床藥師應(yīng)重視irAEs毒性、風(fēng)險(xiǎn)因素及特殊人群的識(shí)別、治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)。在不良反應(yīng)發(fā)生后做到及時(shí)對(duì)癥處理，減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者用藥安全。