林 靜，梁百慧，王 曼，彭小玉

（湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006）

大部分盆腔及下腹部腫瘤患者需接受放療，放射性直腸炎（radiation proctitis，RP）是其放療后常見并發(fā)癥，根據(jù)病程分為急性期和慢性期[1]。急性期臨床上主要表現(xiàn)為腹瀉、里急后重、排便疼痛及黏液便和便血等[2]，若病情得不到有效控制，其中5%～20%轉(zhuǎn)為慢性[3]，加重患者病情，使其生活質(zhì)量下降。放射性直腸炎病理機制主要是由于放射線對患者腸道黏膜造成損傷，臨床上西醫(yī)常采取抗炎類藥物、抗生素、放射防護劑等進行防治，不良反應(yīng)發(fā)生率高[4-5]。中藥保留灌腸使藥物通過患者直腸黏膜吸收入血，可有效改善局部血液循環(huán)，以充分發(fā)揮局部或全身治療的作用。因其具備操作簡單、作用溫和等優(yōu)勢，有研究顯示中藥保留灌腸治療放射性直腸炎有一定的療效[6-7]。本研究旨在通過Meta分析來評價中藥保留灌腸治療放射性直腸炎的臨床應(yīng)用效果，為臨床上防治放射性直腸炎提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索維普、萬方、CNKI、SinoMed、PubMed、Cochrane Library、Science Direct等中、英文數(shù)據(jù)庫，并手工翻檢湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院圖書館期刊，搜集有關(guān)中藥保留灌腸治療放射性直腸炎的臨床隨機對照研究。檢索時間為建庫至2020年5月，中文檢索式為：“中藥灌腸或中藥保留灌腸或灌腸或灌腸療法”和“放射性直腸炎或急性放射性直腸炎或慢性放射性直腸炎或中藥灌腸或中藥保留灌腸或灌腸或灌腸療法”，英文檢索式：“‘Chinese medicine enema’OR‘Chinese medicine retention enema’OR‘enema’OR‘enema therapy’”AND“‘Radiation proctitis’OR‘Acute radiation proctitis’OR‘Chronic radiation proctitis’”。檢索策略以中國知網(wǎng)為例，#1：在摘要或主題詞中檢索“中藥灌腸”O(jiān)R“中藥保留灌腸”O(jiān)R“灌腸”O(jiān)R“灌腸療法”；#2：在摘要或主題詞中檢索“放射性直腸炎”；#3：#1AND#2。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征進行相應(yīng)主題詞形式的檢索。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準（1）通過中藥保留灌腸治療放射性直腸炎的臨床隨機對照試驗；（2）研究對象：診斷為放療后患有放射性直腸炎的患者，年齡不限；（3）干預方案：試驗組通過中藥保留灌腸方法治療，中藥灌腸液方藥組成不限，屬于中藥制劑即可；對照組通過常規(guī)西藥灌腸方法治療，常規(guī)西藥灌腸液由慶大霉素、地塞米松、利多卡因、普魯卡因組成或乳果糖等，加或不加生理鹽水；（4）主要結(jié)局指標：臨床總有效率、臨床癥狀積分、腸道放射性損傷分級程度、生活質(zhì)量評分。

1.2.2 排除標準（1）綜述類、基礎(chǔ)實驗等非RCT研究文獻；（2）除規(guī)定的治療措施外，試驗組存在其他治療措施如聯(lián)合用藥等；（3）無法從文獻中提取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 文獻篩選 由兩名研究人員對文獻相關(guān)資料進行嚴格的審查和篩選，先仔細閱讀文獻題目和摘要，對可能符合要求的文獻進行全文閱讀，再根據(jù)排除標準進行選擇。當該兩名研究人員對文獻意見不統(tǒng)一時，由雙方進行討論解決或請第三名研究人員對該文獻進行評定。

1.4 文獻數(shù)據(jù)提取 由兩名研究人員獨立提取文獻數(shù)據(jù)，內(nèi)容主要包括（1）文獻基本情況：文獻題目、第一作者、發(fā)表時間；（2）試驗組和對照組的樣本量、年齡范圍、治療時長、治療方案等；（3）結(jié)局指標主要為兩組臨床有效例數(shù)、臨床癥狀積分、腸道放射性損傷分級程度、生活質(zhì)量評分等。

1.5 文獻質(zhì)量評價 以Cochrane評價員手冊5.1.0[8]為參考進行納入研究文獻的偏倚評價，評價內(nèi)容包括：隨機序列的產(chǎn)生方案是否說明、隨機分配方案的隱藏有無明確體現(xiàn)、研究者及對象是否采取盲法、結(jié)局評價者是否采取盲法、研究結(jié)局指標及數(shù)據(jù)是否完整（研究結(jié)果是否存在失訪的影響）、是否選擇性報告相關(guān)研究結(jié)果、其他偏倚。每一條評價內(nèi)容根據(jù)文獻得出低風險偏倚、高風險偏倚、未知風險偏倚評價。評價后兩名研究人員進行核對，如有任何分歧則由雙方討論商議解決或請第三名研究人員進行評定。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。納入研究文獻是否存在統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，當P>0.1，I2<50%表示不具有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型，當P<0.1，I2>50%表示具有統(tǒng)計學異質(zhì)性，則采取隨機效應(yīng)模型。本研究中連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）表示，分類變量采用相對危險度（RR）表示，計算95%可信區(qū)間（95%CI），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過計算機共檢獲1 384篇文獻，剔除重復及不相關(guān)文獻獲得212篇可能合格的文獻；通過閱讀文獻題目和摘要，排除不合格的文獻，得到59篇；閱讀全文后最終納入19篇文獻[9-27]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入19篇研究，總樣本量為1 284例，包括試驗組658例，對照組626例。各研究試驗組和對照組基線信息比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。其中試驗組均為中藥保留灌腸治療，對照組均為用常規(guī)西藥保留灌腸治療。19篇文獻均有明確的研究結(jié)局指標。各研究的具體特點見表1。

表1 納入研究的19篇文獻基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 納入的19項研究文獻中，有16項研究[9-10,12-14,16-19,21-27]進行了隨機分配，但其中只有5項[13-14,16,19,25]提到了運用隨機數(shù)字表法，為低風險偏倚，其他11項提到了隨機但未說明具體隨機分組方法，為未知風險偏倚；有3項[11,15,20]按照入科順序進行分組，為高風險偏倚。19項研究都未提及分配方案是否隱藏、是否采用盲法，沒有描述是否選擇性報告研究結(jié)果、失訪率等情況，均為未知風險偏倚。納入研究的偏倚風險情況見圖2～3。

圖2 納入研究偏倚風險百分圖

圖3 納入研究偏倚風險總結(jié)圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床總有效率19項研究均報告了臨床總有效率，各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.22，I2=19%），選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示試驗組臨床總有效率高于對照組[RR=1.28，95%CI（1.21，1.35），Z=9.13，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。（見圖4）

圖4 臨床總有效率比較的森林圖

2.4.2 臨床癥狀積分 有5項[11,14,20,22,25]研究報告了臨床癥狀積分，但評價標準不完全一致，不進行合并分析。其中2項[14,25]研究中便血、大便性狀及頻率2項癥狀積分為相同評價標準，可以進行Meta分析。便血積分不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示試驗組便血積分明顯低于對照組[MD=-0.45，95%CI（-0.65,-0.25），Z=4.49，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。（見圖5）大便性狀及頻率積分不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.27，I2=17%），選擇固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示試驗組大便性狀及頻率積分明顯低于對照組[MD=-0.73，95%CI（-1.00，-0.46），Z=5.37，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。（見圖6）

圖5 便血癥狀積分比較的森林圖

圖6 大便性狀及頻率癥狀積分比較的森林圖

2.4.3 腸道放射性損傷分級 有3項[11,15,27]研究報告了試驗組和對照組治療前后的腸道放射性損傷分級結(jié)果，嚴重程度依次從0級到4級，1級和2級的主要區(qū)別為是否需要用藥治療，現(xiàn)對治療后0～1級總數(shù)進行Meta分析，不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.48，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示試驗組腸道放射性損傷0～1級程度明顯優(yōu)于對照組[RR=1.84，95%CI（1.43，2.37），Z=4.78，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。（見圖7）

圖7 腸道放射性損傷0～1級比較的森林圖

2.4.4 生活質(zhì)量評分 有3項研究[11,13,15]報告了試驗組和對照組治療前后的生活質(zhì)量評分，其中褚代芳[15]采取的是QLQCR38評分，與其他2項衡量標準（KPS評分）不同，故不與該2項進行合并分析。KPS評分顯示不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.42，I2=17%），選用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示試驗組KPS評分明顯高于對照組[MD=4.54，95%CI（2.57，6.51），Z=4.52，P＜0.000 01]，差異有統(tǒng)計學意義。（見圖8）

圖8 KPS評分比較的森林圖

2.5 安全性分析 僅有3項研究[11,15,25]報告了不良反應(yīng)，且患者均無不良反應(yīng)發(fā)生。僅2項研究[16,25]報告了復發(fā)率，且結(jié)果均表明對照組復發(fā)率高于試驗組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.6 發(fā)表偏倚分析 選取臨床有效率為指標進行漏斗圖分析，兩側(cè)分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。（見圖9）

圖9 臨床總有效率納入文獻的漏斗圖

3 討 論

3.1 放射性直腸炎的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀 有文獻指出放射性直腸炎目前并沒有較好的治療方法，總體療效不太理想，其全身治療措施主要以抗感染、止血、增強營養(yǎng)等為主[17]，但有研究認為長期使用激素，會進一步破壞腸壁系統(tǒng)，導致便血加重，病情反復[28]。

中醫(yī)學認為放療屬于外熱、毒邪[29]。大多數(shù)接受放療的患者是由于惡性腫瘤侵襲機體，正氣虧虛，熱邪毒邪蘊結(jié)于人體臟腑腸絡(luò)，損傷血脈，脈絡(luò)受阻，熱與血相搏故癥見便血。邪盛正虛，脾胃的運化功能失調(diào)，濕熱互結(jié)，蘊積于人體下焦，可出現(xiàn)腹瀉腹痛、便血、里急后重等癥狀[30-31]。放射性直腸炎根據(jù)其臨床癥狀在中醫(yī)學中可劃分至“腹瀉”“泄瀉”“腸癖”等范疇。本虛標實，以祛除機體外邪為主，兼顧扶正[32]。研究人員發(fā)現(xiàn)中藥具有活性成分多、抗輻射治療效果顯著、無毒或低毒等優(yōu)勢，已逐漸成為臨床研究與應(yīng)用開發(fā)抗輻射藥物的研究熱點[33]。保留灌腸可使藥物充分作用于病變部位，改善微循環(huán)，促進癥狀好轉(zhuǎn)。

3.2 中藥保留灌腸治療放射性直腸炎的臨床療效分析 本研究對中藥保留灌腸與西藥保留灌腸治療放射性直腸炎效果的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，Meta分析結(jié)果顯示中藥保留灌腸臨床療效總有效率高于西藥保留灌腸，可改善便血、大便性狀及頻率，減輕腸道放射性損傷分級程度，提高生活質(zhì)量水平，表明中藥保留灌腸治療放射性直腸炎療效顯著。

在納入的19篇文獻中，使用的中藥方劑有清熱解毒祛瘀方[9]、葛根芩連湯[11]、加味木香順氣丸[13]、復方芩柏顆粒劑[14]、芍藥湯[15,27]、涼血解毒方[17]、加減地榆湯[18]、加味百頭翁湯[20]、平潰散[22]、清熱解毒化瘀方[24]、自擬中藥灌腸方[10,12,16,19，21,23，25-26]，通過對中藥方劑進行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，中藥使用頻數(shù)依次是：地榆、黃柏各9次，白及8次，黃連7次，黃芩6次，白頭翁5次，此外還有大黃、白花蛇舌草、槐花、芍藥、金銀花等中藥。地榆具有收斂止血、消腫解毒生肌的功效[34]。有研究結(jié)果表明地榆能夠抑制細菌的繁殖[35]；黃柏、黃連能清泄腸道濕熱、解毒抗炎[36]；白及具有收斂的性質(zhì)，能止血、愈合傷口[37]；黃芩性寒味苦，有清熱解毒、止血止痢的作用[38]；白頭翁是一種治療熱毒熾盛的代表中藥，可祛瘀解毒排膿、抗腫瘤[39]；大黃、白花蛇舌草、槐花均有散瘀除濕、止痛散結(jié)、涼血止血的功效[40-42]。中藥方劑中的使藥如甘草，起到了益氣補中、調(diào)和諸藥的效果。以上各類中藥成分或方劑主要以活血祛瘀、止血止痛、清熱解毒為主，攻補兼施，標本兼顧，能達到改善放射性直腸炎相關(guān)臨床癥狀的治療目的。

3.3 本研究的不足及展望 本研究納入的文獻不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，但納入文獻質(zhì)量評價普遍不高，存在未知風險偏倚，這些均可能會對研究結(jié)論造成一定影響。如：（1）本研究未納入除中文外的其他語種文獻，使研究文獻納入受限；（2）本研究灌腸液次數(shù)、溫度及劑量不相同，無法進行系統(tǒng)的總結(jié)；（3）本研究的部分結(jié)局指標評價標準不統(tǒng)一，限制了分析，同時納入文獻質(zhì)量較低。Meta分析研究結(jié)論的真實準確性主要依賴于高水平的隨機對照試驗研究[43]。在未來的研究中，應(yīng)特別注意如何提高研究質(zhì)量，詳細說明如何進行隨機分配、如何正確使用盲法等，進一步完善結(jié)局指標，以便更全面地反映其療效和科學性。

4 小 結(jié)

本研究結(jié)果表明，中藥保留灌腸干預放射性直腸炎具有較好的臨床治療效果，能改善便血、大便性狀及頻率和腸道放射性損傷程度，提高生活質(zhì)量水平。中藥成分中以地榆、黃柏、白及應(yīng)用較多，在臨床具體治療和護理中值得推廣?？紤]本研究的局限性，今后還需積極開展樣本量多、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗，為臨床防治提供更可靠的研究依據(jù)。