陳 培，唐成劍，湯小康，葉貴生，丁建輝

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是常見的一種原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。婦女在圍絕經(jīng)期由于卵巢功能衰退或喪失，雌激素水平下降導(dǎo)致骨量丟失加快，PMOP常發(fā)生在絕經(jīng)后5～10年，發(fā)病率高達(dá)25%～50%[1]。骨質(zhì)疏松癥是導(dǎo)致老年人骨折發(fā)生率增加的主要原因，骨質(zhì)疏松性骨折增加了患者的致殘率和死亡率，加重家庭和社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。目前西醫(yī)雖有多種藥物能治療本病，但因其服用要求多、價(jià)格貴、周期長、毒副反應(yīng)大等問題[3]，增加了患者的經(jīng)濟(jì)壓力和心理負(fù)擔(dān)，使得許多患者寧愿放棄治療。因此，如何簡(jiǎn)便有效、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是目前臨床迫切需要解決的問題。目前有較多文獻(xiàn)[4-15]報(bào)道了補(bǔ)腎活血湯配合常規(guī)藥物能在滿足上述要求的同時(shí)有效的治療PMOP。但由于尚無系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，因此，本研究擬運(yùn)用Meta分析評(píng)價(jià)補(bǔ)腎活血湯配合常規(guī)藥物治療PMOP的臨床療效。有效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)將有利于發(fā)揮中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)當(dāng)前治療手段不足，為臨床診治PMOP提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中、英文數(shù)據(jù)庫（CNKI、萬方、維普、PubMed NEW、Google schloar、Embase、Cochrane Libarary），時(shí)間范圍為建庫至2020年5月1日，獲取補(bǔ)腎活血方治療PMOP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。中文檢索詞為補(bǔ)腎活血、補(bǔ)腎活血方、補(bǔ)腎活血湯、骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；英文檢索題名或關(guān)鍵詞為bushenhuoxue、BSHX、Osteoporosis、Postmenopausal osteoporosis、PMOP。通過連接詞建立邏輯檢索式。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；（2）研究對(duì)象：符合中西醫(yī)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，絕經(jīng)1年及其以上女性患者；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合對(duì)照組治療，對(duì)照組可以是西藥，也可以是中藥或針灸推拿理療等其他治療方式；（4）結(jié)局指標(biāo)：需報(bào)告以下1種或幾種：①臨床治療總有效率；②視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale/score，VAS）；③腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）；④血清骨鈣素（BGP）；⑤不良反應(yīng)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）論文重復(fù)發(fā)表或者無法獲取全文者；（2）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完全或者存在明顯漏洞者；（3）動(dòng)物或者組織細(xì)胞學(xué)研究或?qū)嶒?yàn)；（4）臨床不能確診為PMOP患者；（5）患有其他心血管或重要臟器疾患者；（6）學(xué)位論文、名家醫(yī)案、經(jīng)驗(yàn)傳承、病例匯報(bào)；（7）同方名不同藥物組成；（8）非RCT。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名成員采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量，存在爭(zhēng)議聽取第三名成員意見再統(tǒng)一意見。評(píng)價(jià)條目如下：（1）隨機(jī)序列方法；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）數(shù)據(jù)完整度；（5）選擇性報(bào)告；（6）其他偏倚。通過對(duì)以上6條進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）、尚不清楚（unclear risk）、低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行操作，假定統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05。二分類變量使用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料使用相對(duì)危險(xiǎn)比（RR）為效應(yīng)指標(biāo)；95%置信區(qū)間（95%CI）及其點(diǎn)估計(jì)值均應(yīng)給出。計(jì)量資料單位統(tǒng)一采用均數(shù)差（MD），不統(tǒng)一則使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）；χ2檢驗(yàn)（α=0.1）配合I2值判斷納入數(shù)據(jù)異質(zhì)性。當(dāng)P＞0.05，I2＜50%，表明納入數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。當(dāng)P≤0.05，I2≥50%，應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，采用亞組分析或敏感性分析后采用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖，分析納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 499篇文獻(xiàn)，NOTE Experss去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩586篇，閱讀標(biāo)題及摘要后，排除523篇文獻(xiàn)，剩余63篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，排除52篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)11[5-15]篇，均為中文期刊文獻(xiàn)。具體文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入文獻(xiàn)11篇[5-15]，除1篇[13]文獻(xiàn)為4組設(shè)計(jì)，其他均為2組[5-12,14-15]設(shè)計(jì)；4組設(shè)計(jì)文獻(xiàn)根據(jù)本次納入標(biāo)準(zhǔn)篩除后將其符合的2項(xiàng)研究納入，分別是韓艷A（對(duì)照組：唑來膦酸針+碳酸鈣D3片（商品名：鈣爾奇），試驗(yàn)組：唑來膦酸針+鈣爾奇+補(bǔ)腎活血湯），韓艷B（對(duì)照組：鈣爾奇，試驗(yàn)組：鈣爾奇+補(bǔ)腎活血湯）。故實(shí)際納入是12項(xiàng)研究；共計(jì)1 181例患者（試驗(yàn)組592例，對(duì)照組589例），納入文獻(xiàn)中最大樣本量200例，最小樣本量56例。（見表1）

表1 文獻(xiàn)基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入11篇文獻(xiàn)中5篇[6,8,10-11,14]具體介紹了隨機(jī)方法，其中1篇[11]采用就診先后順序分組，3篇[6,10,14]采用隨機(jī)數(shù)字表分配，1篇[8]采用療效差異法隨機(jī)分配，其余未介紹具體隨機(jī)方法。因中藥劑型及服用方法，故無法限制盲法；無1篇提及分配隱藏，無1篇報(bào)告數(shù)據(jù)脫落，選擇性報(bào)告及其他偏倚分析詳見圖2、表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 腰椎骨密度 納入的12項(xiàng)[5-15]研究均報(bào)告了腰椎骨密度（BMD），數(shù)據(jù)整合后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2=95%），表明納入研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組在改善腰椎骨密度方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.22，95%CI（0.62，1.81），Z=4.00，P＜0.000 1]。（見圖3）

圖3 腰椎骨密度比較的森林圖

2.4.2 總有效率 納入的6項(xiàng)[5,8-9,11-12,14]研究報(bào)告了總有效率，數(shù)據(jù)整合后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.69，I2=0%），表明所納入的研究有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.45，95%CI（2.23，5.33），Z=5.57，P<0.000 01]。（見圖4）

圖4 總有效率比較的森林圖

2.4.3 VAS評(píng)分 納入的5項(xiàng)研究[5-6,13,15]報(bào)告了VAS評(píng)分，數(shù)據(jù)整合后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2=89%），表明納入研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組在改善VAS評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.88，95%CI（-1.71，-0.06），Z=2.10，P=0.04]。（見圖5）

圖5 VAS評(píng)分比較的森林圖

2.4.4 血清骨鈣素 納入的5項(xiàng)[6-8,10-11]研究均報(bào)告了血清骨鈣素（BGP），數(shù)據(jù)整合后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＜0.000 01，I2=98%），表明納入研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組在降低血清骨鈣素方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.89，95%CI（-4.60，-1.17），Z=3.30，P=0.001 0]。（見圖6）

圖6 血清骨鈣素比較的森林圖

2.4.5 不良反應(yīng) 納入的3項(xiàng)[11,13,15]研究報(bào)告了不良反應(yīng)，但由于其中1組[13]研究并未說明不良反應(yīng)源于試驗(yàn)組還是對(duì)照組，故實(shí)際納入2組[11,15]研究；數(shù)據(jù)整合后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.75，I2=0%），表明所納入的研究有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果試驗(yàn)組在減少不良反應(yīng)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.24，95%CI（0.09，0.63），Z=2.87，P=0.004]。（見圖7）

圖7 不良反應(yīng)比較的森林圖

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 將腰椎骨密度、VAS評(píng)分和血清降鈣素3組結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，按照納入順序依次刪減一篇文獻(xiàn)后，森林圖方向及分析結(jié)果均未見逆轉(zhuǎn)，可知本次研究結(jié)果較為可信。

發(fā)表偏倚評(píng)估漏斗圖是用試驗(yàn)組與對(duì)照組的腰椎骨密度指標(biāo)比較經(jīng)RevMan5.3軟件自動(dòng)生成。漏斗圖兩側(cè)不對(duì)稱，提示發(fā)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性大。發(fā)表偏倚可能與部分納入文獻(xiàn)樣本量較少及陰性結(jié)果論文發(fā)表數(shù)較少相關(guān)。（見圖8）

圖8 發(fā)表偏倚圖

3 討 論

本次Meta分析納入11篇文獻(xiàn)，12項(xiàng)研究。通過對(duì)補(bǔ)腎活血湯配合常規(guī)治療組與常規(guī)治療組療效與安全性對(duì)比表明，補(bǔ)腎活血湯配合常規(guī)藥物可安全且有效地治療PMOP，具體表現(xiàn)在改善腰椎骨密度、降低VAS評(píng)分、降低血清骨鈣素、提高PMOP治療有效率、減少不良反應(yīng)方面。

PMOP的臨床癥狀主要表現(xiàn)為腰背疼痛、乏力、骨畸形，根據(jù)其臨床表現(xiàn)中醫(yī)學(xué)將其歸屬為“骨痿”“骨痹”等范疇，治法多以補(bǔ)益肝腎為主，配合活血化瘀為輔[4]。葉天士認(rèn)為“女子以肝為先天”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》也提及“肝腎同源”“乙癸同源”理論，表明絕經(jīng)的發(fā)生主要與女子的肝、腎兩臟的功能相關(guān)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，腎為生殖之本，主藏精，腎精為生成月經(jīng)的基礎(chǔ)物質(zhì)；腎陽不足，不能溫化腎精，天癸不生，則月水難至；腎陰不足，精虧血少，亦使天癸難充，不能充養(yǎng)胞脈，經(jīng)水漸斷；且心脾不舒，肝郁氣滯皆可導(dǎo)致腎虛、血瘀，腎虛日久，“久病入絡(luò)”，絡(luò)脈失于滋養(yǎng)，脈道欠通，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不利而致血瘀?！端貑枴ば魑鍤馄吩唬骸澳I者，其充在骨”，指出腎與骨生長之間的密切關(guān)系，腎氣足，則骨髓生化有源，骨骼堅(jiān)強(qiáng)有力，腎精不足，則骨髓失充，無力濡養(yǎng)骨骼，則骨質(zhì)脆弱。腎的滋養(yǎng)推動(dòng)作用直接關(guān)系骨的生長、發(fā)育及修復(fù)。因此，PMOP的病因病機(jī)主要為腎虛血瘀，在治療上應(yīng)以補(bǔ)腎活血法為主要治療原則。補(bǔ)腎活血湯出自清代趙竹泉（濂）的《傷科大成》，由補(bǔ)腎類中藥和活血類中藥組成。現(xiàn)代藥理研究表明補(bǔ)腎活血湯通過抗炎、止痛等作用可較大程度上改善關(guān)節(jié)的活動(dòng)功能[16-22]。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[23]及臨床研究[6,24]發(fā)現(xiàn)，本方可在一定程度上上調(diào)血清骨代謝標(biāo)志物，減少骨量丟失，而達(dá)到增加骨密度的目的。本方通過改善激素水平，調(diào)節(jié)骨代謝[25-26]及抑制破骨細(xì)胞活性，促骨形成，改善骨丟失[14,27-31]等抗骨質(zhì)疏松治療的相關(guān)機(jī)制也逐漸被學(xué)者發(fā)現(xiàn)并提出。

結(jié)合本次Meta分析結(jié)果可知，本方聯(lián)合常規(guī)藥物治療可通過調(diào)節(jié)血清骨代謝標(biāo)志物、抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成從而增加骨密度。VAS評(píng)分的改善表明本方聯(lián)合治療在緩解癥狀，提高生活質(zhì)量方面更為可靠。較少的不良反應(yīng)，進(jìn)一步增加患者戰(zhàn)勝疾病的信心。

本次Meta分析局限性：（1）納入研究均來源于國內(nèi)，經(jīng)評(píng)估大部分研究質(zhì)量不高，在隨機(jī)、盲法設(shè)計(jì)方面有所欠缺，且以小樣本量研究居多；（2）存在發(fā)表偏倚，可能存在陰性結(jié)果尚未納入研究中；（3）納入研究存在不同的藥物治療方式及劑量，難以評(píng)估比較；（4）納入研究缺少隨訪，難以評(píng)估長期療效。

補(bǔ)腎活血湯配合常規(guī)藥物治療可安全有效的治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。但由于本次納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量不高，數(shù)量不多，且發(fā)表結(jié)果可能存在偏倚，故需要進(jìn)一步深入研究，探究其安全性及有效性。