紀洪波

(天津醫(yī)科大學寶坻區(qū)臨床學院麻醉科,天津 301800)

疼痛是與實際的或潛在的組織損傷相關的或用這種損傷來描述的不愉快的感覺和情感體驗。2014年中國年手術量超過1 000例的27家醫(yī)院88.9 %開展了術后鎮(zhèn)痛工作，1～3歲幼兒占81.5 %，1～12個月嬰兒占55.6 %，新生兒術后鎮(zhèn)痛僅有25.9 %。兒童發(fā)育期神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛的敏感性強、疼痛程度強烈、持續(xù)時間長，兒童醫(yī)院或其他從事大量兒科手術的中心，需要專業(yè)的疼痛治療。本文就兒童鎮(zhèn)痛藥物(主要經(jīng)靜脈、口服、直腸給藥)相關最新情況進行綜述。

1 鎮(zhèn)痛目的、原則

疼痛治療的目的是緩解疼痛程度，控制疼痛，改善情緒，改善功能和避免治療不良反應,現(xiàn)主張早期舒適鎮(zhèn)痛、最小化鎮(zhèn)靜和人文關懷以及多模式鎮(zhèn)痛[1]。兒童鎮(zhèn)痛治療原則：按階梯、按時刻、按需要、先口服后有創(chuàng)、個體化特異性。急性疼痛治療方法優(yōu)先順序：局部技術、強阿片藥、弱阿片藥、輔助藥和非甾體、非藥物方法。慢性疼痛正好相反[2]。

2 兒童疼痛程度常用評估方法

行為和生理學量化疼痛程度評分法包括POCIS、CHEOPS、NFCS、NIPS、CRIES、FLACC、FPS、Wong-Baker等多種。兒童疼痛觀察量表(POCIS)包括7種行為：哭鬧、覺醒狀態(tài)、呼吸不規(guī)整、上肢震顫或手指運動、踢腿或抬腿、扭動或軀體震顫、面部表情。安大略兒童醫(yī)院評分法(CHEOPS)包括6項：面部表情、兒童言語、軀干/身體運動、哭、觸摸傷口、腿的位置。新生兒面部編碼系統(tǒng)評分(NFCS)包含10項新生兒的表現(xiàn)：皺眉，雙目緊閉，鼻唇溝加深，雙唇張開，縱向咧嘴，橫向咧嘴，舌內卷，面頰顫動，縮唇，伸舌。新生兒也可用早產(chǎn)兒疼痛描述表(NIPS)。FLACC疼痛評分法包含5項：臉，腿，活動，哭泣，安撫性。面部疼痛量化評分(FPS)以面部表情(如微笑、皺眉、哭泣)提示不同程度疼痛。在學齡和青少年這個年齡段。自我描述法包括數(shù)字量表(NRS)或視覺模擬疼痛評分表(VAS)采用0-10 cm的比例尺，0表示“沒有疼痛”，10表示“難以忍受的疼痛”。認知存在障礙的兒童疼痛程度評估困難，推薦使用溝通障礙兒童術后疼痛檢查表。

3 常用藥物

兒童用于疼痛治療的藥物包括兩大類:非阿片類藥物和阿片類藥物。常用的非阿片類藥物包括撲熱息痛(對乙酰氨基酚)、非甾體類藥、骨骼肌松弛劑、局部麻醉藥和抗焦慮藥等。

3.1阿片類藥物 阿片類藥物包括短效、長效制劑。阿片藥物主要作用于大腦、脊髓和消化道μ、κ和δ受體，受體后的信號轉導通路包括G-蛋白受體偶聯(lián)，腺苷酸環(huán)化酶抑制和鈣通道抑制機制，兒童可以通過不同的給藥方式(口服、舌下、靜脈、肌內、鞘內、栓劑、透皮等)用于中、重度、難治性疼痛。新生兒由于血漿蛋白濃度低、身體含水分比例高影響藥物分布；肝酶活性低,影響清除延長半衰期；不成熟的腎小球濾過,腎小管分泌和重吸收影響阿片腎排泄減少,不成熟的血腦屏障可能導致對阿片類藥物的敏感性增加。

阿片類藥物的主要不良反應：(1)過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制(20.0 %～60.0 %)是μ受體介導，治療以納洛酮1～2 μg/(kg·次)的遞增劑量給藥，兒童根據(jù)需要每2～3 min重復一次，總劑量不超過0.1 mg/kg[3]；(2)便秘(50.0 %～65.0 %)可能是阿片類藥物與胃腸道平滑肌內的神經(jīng)系統(tǒng)和腸叢受體結合，引起胃腸道蠕動減少，外圍μ受體拮抗劑(甲基納曲酮)可有治療作用，并且不逆轉鎮(zhèn)痛效應；(3)惡心嘔吐(25.0 %～50.0 %)可能是阿片藥物延緩胃排空造成胃潴留，同時刺激大腦髓質中央化學感受器，增強前庭神經(jīng)敏感性，治療包括：5羥色胺受體拮抗劑(昂丹司瓊)，抗膽堿能藥(東莨菪堿)、多巴胺受體拮抗劑(甲氧氯普胺、丙氯嗪)和非典型抗精神病藥(奧氮平)；(4)瘙癢(2.0 %～100.0 %)是激動中樞μ受體引起的，阿片激動-拮抗劑納布啡已被推薦作為治療選擇。新生兒戒斷綜合征也會出現(xiàn)在妊娠期間使用阿片類藥物母親的新生兒，通常出現(xiàn)在出生后2～7 d內，癥狀從輕微的震顫、易激惹到胃腸道反應(嘔吐和腹瀉)，再到發(fā)燒和痙攣,嗎啡和美沙酮可以治療,癥狀控制后每天遞減10.0 %階梯撤藥[4]。因此阿片類藥物治療的持續(xù)時間不應超過充分控制疼痛所必需的時間。

芬太尼經(jīng)黏膜、霧化吸入效果類似于靜脈注射。芬太尼在新生兒是較佳選擇，機械通氣的新生兒，一般推薦芬太尼劑量1～3 μg/kg，在非插管患兒為0.5～1 μg/kg。新生兒芬太尼肌肉注射或靜脈注射0.5～1 μg/(kg·次)，鼻內1.5～2 μg/(kg·次)，易出現(xiàn)心動過緩及胸壁強直，但低血壓、胃腸道運動障礙和尿潴留比嗎啡少[5]。新生兒嗎啡靜脈注射0.05～0.1 mg/(kg·次)，易致早產(chǎn)兒低血壓。嗎啡導致術后第1 d更多的低氧血癥，使其不常規(guī)用于兒童日間手術后的疼痛治療。嗎啡是兒童神經(jīng)外科手術后有效的鎮(zhèn)痛方案，可以明顯降低術后疼痛評分，但使用嗎啡或芬太尼發(fā)生惡心和嘔吐的幾率高于曲馬多[6]。短小手術采用吸入8.0 %七氟醚和靜脈注射嗎啡0.1 mg/kg麻醉誘導，2.0 %～3.0 %七氟醚聯(lián)合瑞芬太尼0.2 μg/(kg·min)維持麻醉，學齡患兒的恢復期鎮(zhèn)痛效應優(yōu)于學齡前患兒[7]。

CYP2D6屬于細胞色素P450超基因家族,有100多個異型,活性分為弱、中、強、超強[8]。可待因作為嗎啡前體經(jīng)CYP2D6代謝發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，超強活性基因兒童或超強基因型母親服用可待因，兒童、胎兒或新生兒會發(fā)生嚴重呼吸抑制。曲馬多、羥考酮、氫考酮也經(jīng)CYP2D6代謝產(chǎn)生10～200倍增強藥效的產(chǎn)物，會導致過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和死亡，兒童臨床鎮(zhèn)痛慎用或禁用。2017年，美國食品和藥物管理局更新了他們的標準關于可待因和曲馬多在兒科和產(chǎn)科使用的警告；2019年升級了警告，在未滿12歲兒童禁忌使用[9]。

3.2非甾體類抗炎藥(NSAIDs) 機制與抑制前列腺素的合成，減少組織局部的痛覺沖動，降低痛覺受體的敏感性有關，不會引起阿片類藥物相關的不良反應，作為基礎治療藥物是多模式疼痛治療的重要組成部分，用于無禁忌證兒童的疼痛處理。Maria[10]研究提供兒童臨床使用建議：布洛芬起效最快(10 min),口服、直腸同為10 mg/(kg·8h)；雙氯芬酸口服、直腸同為1 mg/(kg·8h)；萘普生5～7.5 mg/(kg·12h)；酮洛酸0.5～1 mg/kg(最大30 mg)，術中一次或者0.15～0.2 mg/kg(最大10 mg/6h)(短期治療,最多48 h)；對乙酰氨基酚靜脈給藥，(體重<10 kg予7.5 mg/kg，>10 kg予15 mg/kg，口服用藥10～15 mg/(kg·6h)，直腸給藥20～40 mg/kg(體重<10 kg予15 mg/kg)。對乙酰氨基酚新生兒最常用治療輕、中度疼痛。新生兒相比年齡較大的兒童清除較慢，需減少使用頻率。不足1個月的新生兒總劑量為50～60 mg/(kg·d)，1～3個月大的嬰兒為60～75 mg/(kg·d)；直腸使用20 mg/kg，每6～8 h 1次。對乙酰氨基酚可以和嗎啡合用，達到等效的鎮(zhèn)痛時不良反應最小，同時減少嗎啡的總需求量。術前15 min內超前鎮(zhèn)痛靜脈輸注對乙酰氨基酚,<2歲予7.5 mg/kg，≥2歲予15 mg/kg,術后24 h鎮(zhèn)痛良好[11]。撲熱息痛用于新生兒和嬰兒輕度至中度疼痛。靜脈注射撲熱息痛在足月新生兒和嬰兒的負荷劑量是20 mg/kg，持續(xù)劑量為10 mg/(kg·6h)。在稍大月齡嬰幼兒，持續(xù)劑量為15 mg/(kg·6h)?？诜┝?5～20 mg/(kg·4h)。直腸給藥30～45 mg/kg，最大劑量兒童為75 mg/(kg·d)，新生兒60 mg/kg，早產(chǎn)兒45 mg/kg[12]。酮咯酸兒童術后疼痛治療使用證據(jù)數(shù)量和質量低，用于一些兒童術后鎮(zhèn)痛，如普通外科，耳鼻喉外科，泌尿外科，心臟外科，創(chuàng)傷外科等，但大多數(shù)國家禁止兒童靜脈應用酮洛酸。最新資料指出酮咯酸可以減少一些兒童對阿片類藥物的需求，但對此不十分確定，關于不利方面目前無法作出準確判斷，沒有足夠的有效性或安全性數(shù)據(jù)指導用藥準確劑量[13]。酮洛芬是丙酸衍生物，是歐洲兒科麻醉學會推薦的兒童術后疼痛的非甾體類抗炎藥之一[14]。術后24 h靜脈注射較大劑量撲熱息痛[60 mg/(kg·24h)]和酮洛芬[4.5 mg/(kg·24h)]復合PCIA嗎啡鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)并沒有減少阿片類藥物用量，但可以促進進食恢復時間[15]。

非甾體藥物主要不良反應包括：造成凝血異常出血；藥物相關的腎損傷,尤其在脫水或已經(jīng)脫水、<5歲兒童，對于容量狀態(tài)良好患兒對乙酰氨基酚和布洛芬建議可以每3 h更換一次，更換不超過24～48 h，但罕見的劑量依賴性肝毒性，需要注意臨床密切觀察[16]。

3.3氯胺酮 氯胺酮屬于苯已哌啶類靜脈麻醉藥，亞型R-與S+的麻醉強度比為1∶3～4，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓的NMDA受體、阿片受體介導發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮可以防止疼痛敏化和阿片耐受，具有調節(jié)免疫和全身抗炎效應，促進炎癥內穩(wěn)態(tài)對于炎性疼痛具有一定作用，麻醉劑量的1/5～1/10時仍能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[17]。亞麻醉劑量[<1 mg/(kg·h)]氯胺酮在兒童和青少年疼痛治療安全有效，尤其是癌癥手術和炎性疾病(如克隆氏病)，同時減少阿片使用量≥20.0 %。0.25～1 mg/kg劑量的氯胺酮與局麻藥合用于椎管延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，劑量低于0.5 mg/kg無不良精神反應，當使用高的劑量時，引起易激惹，幻覺，躁動[18]。圍手術期靜脈注射應用氯胺酮，切皮前0.5 mg/kg，術中0.25 mg/(kg·h)，術后0.1 mg/(kg·h)持續(xù)24 h，可以降低術后慢性疼痛的發(fā)生率[19]。阿片類藥物或其他治療手段不夠滿意時，氯胺酮可以作為疼痛治療的另一種選擇。

3.4右美托咪啶 右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜，抗焦慮，抗交感作用，可以椎管、外周神經(jīng)、靜脈應用,通過多種途徑、機制介導鎮(zhèn)痛效應。Mariela[20]應用于口腔科兒童術后右美托咪啶0.2～0.3 μg/(kg·h)聯(lián)合羥考酮和對乙酰氨基酚較后兩者單獨使用，明顯增加鎮(zhèn)痛效果，不增加不良反應,無呼吸抑制風險,并減少了口服阿片藥物的使用劑量。兒童腹腔鏡膽囊手術，右美托咪啶0.5 μg/(kg·h)靜脈輸注從誘導麻醉持續(xù)到拔管，減少芬太尼用量。右美托咪啶代謝在兒童需要注意特異性，早產(chǎn)兒比足月新生兒血漿清除較低(0.3 vs0.9 L/(kg·h))和增加消除半衰期(7.6 vs 3.2 h)，年齡2個月至6歲血漿清除率[0.8-1.2 L/(kg·h)]略高于年齡較大的兒童和成人[0.6-0.7 L/(kg·h)][21]。

3.5地塞米松 具有抗炎和免疫抑制作用，常用的防治PONV藥物。地塞米松的半衰期長適合預防阿片類藥物為主的PCA引起的延長的PONV，術后72 h與安慰劑組比較PONV的總發(fā)病率降低了26 %[22]。兒童脊柱側凸矯正手術單劑量地塞米松0.15 mg/kg麻醉誘導時應用可改善術后早期疼痛評分，有效減少術后的PONV[23]。單劑量地塞米松可暫時升高血糖水平,糖尿病心臟患者接受單劑量地塞米松預防PONV，沒有增加手術部位感染的風險，但糖尿病患兒需要監(jiān)測血糖變化。

3.6利多卡因 利多卡因屬于酰胺類局部麻醉藥，通過改變細胞膜中的鈉離子通透性，阻止神經(jīng)動作電位生成和傳導，具有鎮(zhèn)痛、抗痛覺過敏和抗炎作用，研究大鼠發(fā)現(xiàn)利多卡因通過抑制HMGB1調節(jié)MIP-1α/CCR1/CCR5通路來弱化神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)炎癥達到鎮(zhèn)痛[24]。利多卡因用于疼痛治療是一種新嘗試，晚期癌癥兒童頑固性惡性疼痛的鎮(zhèn)痛治療，持續(xù)輸注利多卡因35 μg/(kg·min)，4 d內逐漸增加到50 μg/(kg·min)，疼痛得到了很好的緩解，沒有高劑量阿片類藥物的嗜睡、神經(jīng)興奮性癥狀或心臟傳導異常。靜脈利多卡因鎮(zhèn)痛，一半的患者反應良好，43.1 %患者在至少一次輸液過程中出現(xiàn)不良反應，最常見的不良反應是嗜睡(30.7 %)、口周麻木(13.4 %)、惡心(5.7 %)和血壓輕微波動(3.8 %)[25]。癌癥患者皮下利多卡因0.67 mg/(kg·h)應用5.5 d，45.0 %有疼痛緩解療效，沒有利多卡因的不良事件[26]。另一項2～17歲50名患兒利多卡因應用于手術后鎮(zhèn)痛治療，注射平均起始速率(13.6±6.5)μg/(kg·min)，平均最大輸注速度為15.2 μg/(kg·min),取得良好術后疼痛的耐受性，22.0 %發(fā)生不良反應，包括手的抽搐、刺痛或麻木(10.0 %)；視覺異常(4.0 %)；口周抽搐、刺痛、麻木或腫脹；耳鳴；惡心；蕁麻疹；意識混亂[27]。靜脈注射利多卡因可能是一種有效的阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療無效的替代產(chǎn)品。

綜上所述，兒童藥物鎮(zhèn)痛治療依據(jù)個體化、多模式陣痛原則可有多種選擇，需要注意其適應征和盡量避免不良反應，新的治療方法探索需要更多臨床研究。2020年Pain clinical update提供一份最新兒童鎮(zhèn)痛常用藥物使用綜合建議[28]，見表1、表2、表3。

表1 基礎鎮(zhèn)痛藥物(非甾類)應用

表2 兒童急性疼痛阿片方案(>6月齡)

表3 0-6月齡嬰兒阿片藥鎮(zhèn)痛方案