周彤藝，楊正望，周 芳，張曉紅，李 嵐，陳 葦，李建華，陳懷敏

（1.湘潭市婦幼保健院，湖南 湘潭 411100；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410005；4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是目前全世界流行的一種生殖內(nèi)分泌疾病，PCOS病因尚不明確。近年來世界流行病學(xué)調(diào)查研究表明，PCOS在全球發(fā)病率達(dá)5%～15%，而在我國(guó)漢族育齡期女性中的發(fā)病率為5.6%，占排卵障礙性不孕癥的30%～60%，甚至更高。PCOS導(dǎo)致的排卵障礙、反復(fù)妊娠丟失、肥胖、代謝綜合征等，嚴(yán)重?fù)p害女性的身心健康，是目前生殖領(lǐng)域、內(nèi)分泌領(lǐng)域亟待解決的熱點(diǎn)與難點(diǎn)[1]。肥胖型PCOS合并胰島素抵抗（insulin resistance，IR）患者中24.7%存在脂代謝紊亂，且發(fā)生糖耐量異常風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2.5倍，罹患代謝綜合征的疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了近14倍[2-3]。IR、PCOS和肥胖三者互為因果，如何改善肥胖型PCOS-IR患者的糖脂代謝、提高生育力、預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥已成為研究的重點(diǎn)[4]。本研究以健脾化痰方聯(lián)合二甲雙胍治療脾虛痰濕證PCOS-IR患者取得較好療效，可調(diào)控脂代謝及脂聯(lián)素的表達(dá)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[5]擬定。①月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則出血（必要條件）；②高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；③超聲表現(xiàn)為卵巢多囊改變。符合①和②或③即可診斷為疑似PCOS，診斷為疑似卵巢多囊改變后，需排除其他可能導(dǎo)致雄激素升高、排卵異常的疾病及導(dǎo)致類似臨床表現(xiàn)的疾病，即可診斷PCOS。

（2）IR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）＞2.69。

（3）肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。肥胖：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2，腹型肥胖：腰圍（WC）＞80 cm和（或）腰臀比（WHR）≥0.85。

（4）脾虛痰濕證辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[8]擬定。月經(jīng)紊亂，形體肥胖，神疲嗜睡，頭身困重，食少納呆，頭暈?zāi)垦?，胸悶痞滿，帶下量多。舌胖大，色淡，苔厚膩，脈沉滑。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡20～40歲；（2）女性，月經(jīng)來潮至少2年以上；（3）符合PCOS、IR、肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）近3個(gè)月內(nèi)未使用過各類激素或胰島素增敏劑；（5）簽署知情同意書，愿意配合本研究治療且完成隨訪者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并相關(guān)可致月經(jīng)紊亂的內(nèi)分泌疾病，生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變等；（2）合并嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病及臟器疾病者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）對(duì)研究所用藥物有明確過敏史或不良反應(yīng)史者。

1.4 研究對(duì)象 選取60例湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年6—12月在楊正望教授門診治療的脾虛痰濕證肥胖型PCOS-IR患者，運(yùn)用SPSS 26.0軟件隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組各30例。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，批號(hào)：HN-LL-KY-2019-038-01。

1.5 治療方法 兩組患者連續(xù)治療3個(gè)月，研究期內(nèi)嚴(yán)格避孕，經(jīng)期不停藥。兩組患者均同時(shí)行相應(yīng)的鍛煉、飲食、生活方式指導(dǎo)，必要時(shí)進(jìn)行心理疏導(dǎo)[9]。

1.5.1 對(duì)照組 口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司），1次/d，0.5g/次，早餐時(shí)服。

1.5.2 治療組 口服健脾化痰方，方藥組成：茯苓、浙貝母各15 g，黃芪、柴胡、當(dāng)歸、蒼術(shù)、陳皮、法半夏、石菖蒲、枳殼各10 g，黃連、川芎各5 g，甘草3 g。中藥由湖南三湘中藥飲片有限公司提供。1劑/d，水煎取400 mL，分2次溫服，200 mL/次?？诜}酸二甲雙胍緩釋片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司），1次/d，0.5 g/次，早餐時(shí)服。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 體格參數(shù) 治療前后由同一人用軟尺測(cè)定腰圍（WC）、臀圍（HC），并計(jì)算腰臀比（WHR），測(cè)量時(shí)間為晨起空腹排空大小便后。

1.6.2 血脂相關(guān)指標(biāo) 治療前后晨起空腹采集肘靜脈血，采用高效液相色譜法檢測(cè)血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購(gòu)自武漢貝茵萊生物科技有限公司）測(cè)定脂聯(lián)素（ADP）、游離脂肪酸（FFA）、內(nèi)脂素水平。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]評(píng)定中醫(yī)證候積分。（1）主癥：月經(jīng)周期按正常（21～35 d）、36～42 d、43～49 d、50～90 d以上，分別計(jì)0、2、4、6分；肥胖按18.5kg/m2＜BMI≤24 kg/m2、24 kg/m2＜BMI≤28 kg/m2、28 kg/m2＜BMI≤30 kg/m2、BMI＞30 kg/m2，分別計(jì)0、2、4、6分。（2）次癥：神疲嗜睡，頭身困重，食少納呆，頭暈?zāi)垦?，胸悶痞滿，帶下量多，按無、偶發(fā)、時(shí)有發(fā)生、經(jīng)常發(fā)生分別計(jì)0、1、2、3分。（3）舌脈：按有無計(jì)分別計(jì)0、1分。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]擬定中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：治療后證候基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：證候明顯改善，95%＞中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：證候有所改善，70%＞中醫(yī)證候積分減少≥30%；無效：證候無好轉(zhuǎn)或加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0軟件對(duì)所有資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較釆用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 治療組患者年齡20～34歲，病程7～23個(gè)月。對(duì)照組患者年齡20～35歲，病程8～22個(gè)月。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較（）

表1 兩組患者基線資料比較（）

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組與對(duì)照組的中醫(yī)證候療效總有效率分別為96.67%（29/30）、70.00%（21/30）。兩組患者中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組優(yōu)于對(duì)照組。（見表2）

表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.01），且治療組患者治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.01）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分）

2.4 兩組患者治療前后脂代謝情況比較 兩組患者治療前血清TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者TC、TG和LDL-C均降低（P＜0.01），HDL-C均上升（P＜0.01），且治療組患者治療后HDL-C高于對(duì)照組（P＜0.01）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后脂代謝情況比較（，mmol/L）

表4 兩組患者治療前后脂代謝情況比較（，mmol/L）

2.5 兩組患者治療前后ADP、FFA、內(nèi)脂素比較 兩組患者治療前ADP、FFA和內(nèi)脂素比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后治療組患者ADP水平升高，F(xiàn)FA、內(nèi)脂素水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療前后ADP、FFA、內(nèi)脂素水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后ADP水平高于對(duì)照組，F(xiàn)FA、內(nèi)脂素水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后ADP、FFA、內(nèi)脂素比較（）

表5 兩組患者治療前后ADP、FFA、內(nèi)脂素比較（）

2.6 兩組患者治療前后WC、HC、WHR比較 兩組患者治療前WC、HC、WHR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（P＞0.05）；治療組患者治療后WC、HC、WHR均下降（P＜0.01），對(duì)照組患者治療后WC、HC均下降（P＜0.01）；治療后兩組比較，治療組患者WHR低于對(duì)照組（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后WC、HC 和WHR 比較（）

表6 兩組患者治療前后WC、HC 和WHR 比較（）

3 討 論

目前圍繞PCOS的研究熱點(diǎn)、難點(diǎn)很多，尤其是其對(duì)生育的影響，如不排卵或稀發(fā)排卵、卵泡發(fā)育異常、反復(fù)妊娠丟失、孕期并發(fā)癥、血栓性疾病等。PCOS臨床癥狀復(fù)雜，病因病理具體機(jī)制尚不明確，缺乏有效的治療方法及研究指標(biāo)[12]。多項(xiàng)大樣本臨床研究將PCOS群體進(jìn)行細(xì)分，而針對(duì)肥胖型PCOS-IR患者的生殖內(nèi)分泌問題更是棘手。研究顯示，脂肪組織功能改變與PCOS疾病的產(chǎn)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，而脂聯(lián)素水平的低表達(dá)是疾病進(jìn)展的重要因素，其常常從激素的合成、細(xì)胞慢性低度炎癥、代謝等多方面影響PCOS疾病的發(fā)展，且與肥胖、IR有著密切的聯(lián)系[13-14]。中藥單體、復(fù)方或提取物可從多靶點(diǎn)、多途徑治療PCOS，療效確切，具有副作用小、安全性高的優(yōu)勢(shì)[15]。

PCOS在中醫(yī)學(xué)中屬于“不孕”“肥胖”“閉經(jīng)”等范疇。隨著對(duì)其研究逐步深入，諸醫(yī)家認(rèn)為PCOS患者病位在肝、脾、腎，病性多以濕、痰、虛、瘀為主，且常常由復(fù)合證型衍生一系列臨床證候，如腎虛血瘀證、脾虛肝郁證、脾虛痰濕證和痰瘀互結(jié)證等，虛實(shí)夾雜，病情詭變，單一證型少見[16-17]。其中肥胖型PCOS多合并糖脂代謝異常，現(xiàn)代研究也表明，中醫(yī)學(xué)中脾胃功能與糖脂代謝關(guān)系密切[18]。肥胖型PCOS-IR患者中，痰濕體質(zhì)者明顯占比高于非痰濕體質(zhì)者，不僅具有典型的痰濕表現(xiàn)，且其糖脂代謝異常、胰島素抵抗及甲狀腺功能紊亂均超過非痰濕體質(zhì)[19-20]。腸道菌群失調(diào)與PCOS-IR的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)，其腹脹腹瀉、消化吸收減退等癥狀與脾虛證類似。運(yùn)用多種中醫(yī)藥治療手段調(diào)節(jié)腸道菌群、減少慢性炎癥、改善IR，可達(dá)到消脂減重、改善糖脂代謝、調(diào)經(jīng)、改善排卵等目的[21-22]?，F(xiàn)代藥理研究表明，部分理氣醒脾燥濕化痰藥，如蒼術(shù)、茯苓、陳皮等，具有調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌、降低血糖和降低血清膽固醇的作用，且燥濕化痰法能調(diào)節(jié)改善脂代謝狀況，調(diào)節(jié)脂聯(lián)素減少狀態(tài)[23]。脾虛痰濕證在肥胖型PCOS-IR患者中尤為常見，且運(yùn)用燥濕健脾化痰法治療該病療效確切[24]?！兜は姆ā酚性疲骸胺适D人，稟受其厚，恣于酒食，經(jīng)水不調(diào)，不能成胎，謂之驅(qū)脂滿溢，閉塞子宮。”《證治匯補(bǔ)·痰證》：“脾為生痰之源”?！陡登嘀髋啤吩疲骸胺逝终叨鄽馓?，氣虛者多痰涎，且肥胖之婦女，內(nèi)肉必滿，遮隔子宮，不能受精，此必然之勢(shì)也?！眿D人若素體脾臟虛損，或飲食嗜肥膏飲冷，或過于疲思多慮，倍損及脾，脾虛則中州運(yùn)化無力，氣機(jī)升降失于調(diào)達(dá)，水液輸布不暢，水濕停滯，內(nèi)聚成痰，痰濁浸漬四肢、肌肉、沖任、胞宮，郁積致病，如肥胖、多毛、停經(jīng)、不孕等，虛與痰夾雜，共同推動(dòng)病證發(fā)展演變?！捌⑻摬唤。禎駜?nèi)阻”是肥胖之根源，是PCOS-IR代謝異常之根本，也是導(dǎo)致其證候紛繁復(fù)雜的基礎(chǔ)。

針對(duì)上述病機(jī)，臨床應(yīng)以健脾化痰為核心治療原則。健脾化痰方為楊正望教授的經(jīng)驗(yàn)方?！夺t(yī)宗必讀》有云：“治痰不理脾胃，非其治也”。健脾化痰方中茯苓健脾滲濕，浙貝母化痰散結(jié)，補(bǔ)中寓散，健土而不蘊(yùn)濕，化痰而不傷本，標(biāo)本兼顧，兩藥共為君藥；法半夏、陳皮取其二陳湯之義，燥濕行氣化痰，蒼術(shù)燥濕行氣，黃芪補(bǔ)氣健脾，升提中焦清氣，既補(bǔ)后天中氣不充，又能助肺布散津液，以消生痰之源，四藥共為臣藥；痰隨氣而升降，取柴胡之辛散行氣，疏肝以防土虛木乘；枳殼行氣寬中，氣壅痰聚，氣順痰消；石菖蒲化濕通絡(luò)；痰濕蘊(yùn)結(jié)，日久入血，與血互結(jié)，耗血傷血，少佐當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎行氣活血，配伍少許黃連清解痰濕郁熱；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏健脾益氣、化痰消滯之效，補(bǔ)散有度，標(biāo)本同治，既斷生痰之根又可化已聚之陰邪，兼可防久滯氣血成瘀之弊。此外，生活、情志、飲食、運(yùn)動(dòng)的調(diào)攝，貫穿疾病始終。顧護(hù)脾胃，規(guī)律作息，情志暢達(dá)，適度有氧運(yùn)動(dòng)，舒暢周身經(jīng)脈氣血，使氣順津暢，則經(jīng)水自調(diào)。

本研究探討了健脾化痰方結(jié)合二甲雙胍治療脾虛痰濕證肥胖型PCOS-IR的臨床療效，并評(píng)估對(duì)肥胖程度、ADP、FFA及內(nèi)脂素水平表達(dá)的影響。結(jié)果表明，健脾化痰方結(jié)合二甲雙胍能有效降低脾虛痰濕證肥胖型PCOS-IR患者血清TC、TG、LDL-C、FFA、內(nèi)脂素水平，升高脂聯(lián)素及HDL-C水平，改善肥胖型PCOS-IR患者肥胖、痰濕、脾虛癥狀，達(dá)到減重消脂，改善糖脂代謝、中醫(yī)證候的功效。健脾化痰方結(jié)合二甲雙胍對(duì)預(yù)防糖脂代謝紊亂、改善內(nèi)分泌及預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，健脾化痰方聯(lián)合二甲雙胍在一定程度上可以更好地作用于脂聯(lián)素受體，增加脂聯(lián)素的表達(dá)，改善脂代謝，為健脾化痰法治療PCOS的作用機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)。但本研究未進(jìn)行多中心大樣本的臨床研究，后期可進(jìn)一步探討健脾化痰方結(jié)合二甲雙胍對(duì)排卵率、妊娠結(jié)局、胚胎移植成功率等生殖方面的影響，進(jìn)一步拓寬其臨床應(yīng)用，更好地發(fā)揮中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)，深層次探討其作用機(jī)理。