俞好央， 路濤

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，廣東 汕頭 515041

噻嗎洛爾(timolol)是一種非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑，是已知作用最強的β受體阻斷劑，對β1 和β2受體均有阻斷作用?？诜芍委煾哐獕?、偏頭痛、心動過速等，目前國內(nèi)唯一上市的劑型為滴眼劑，最常用的為0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑(timolol maleate eye drops，TMEDs)，常規(guī)用于青光眼和高眼壓癥的治療。噻嗎洛爾阻斷皮膚動脈血管平滑肌上的β2腎上腺素能受體，除了收縮血管，還通過細胞內(nèi)各種信號傳導(dǎo)機制，起到抑制血管生成、抑制炎癥介質(zhì)、促進創(chuàng)面再上皮化、加快傷口愈合的作用，故近年來被嘗試用于治療多種皮膚病。本文對外用噻嗎洛爾在皮膚科的應(yīng)用進展作一綜述。

1 嬰兒血管瘤

嬰兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是嬰兒最常見的腫瘤，由血管內(nèi)皮細胞異常增殖所致，根據(jù)發(fā)病部位深度不同可分為淺表型、深層型和混合型。大部分IH可自行消退，但消退時間可達數(shù)年。除了引起外觀損害，還可能出現(xiàn)一系列并發(fā)癥：潰瘍、瘢痕、視力損害、呼吸困難等，故提倡早期積極治療。當(dāng)前國內(nèi)外推薦口服普萘洛爾為IH的一線治療方法，另外激素、手術(shù)、冷凍和激光等各種方法也可治療IH，但各有利弊。2010年，Guo等[1]最早報道外用0.5%噻嗎洛爾滴眼劑治療IH，隨后，局部外用噻嗎洛爾越來越頻繁地用于治療IH，尤其是對于淺表型血管瘤。

在治療早期，噻嗎洛爾與血管瘤中的β腎上腺素能受體結(jié)合，降低一氧化氮(NO)釋放從而收縮血管，對應(yīng)臨床上觀察到處于增生期的瘤體顏色變淡；在治療中期，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、重組人堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein-9,MMP-9)等的表達來抑制新生血管形成。在治療后期，β受體阻滯劑誘導(dǎo)IH內(nèi)皮細胞凋亡，瘤體進一步消退[2-3]。

外用噻嗎洛爾治療嬰兒血管瘤的療效明確，安全性高。2016年一項大型的多中心回顧性隊列研究[4]顯示，731例嬰兒血管瘤外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液或凝膠6～9個月后，92.3%的患者在顏色上的視覺模擬評分(visual analogue score,VAS)有明顯改善，76.6%的患者在大小、范圍和體積的VAS有明顯改善，而不良反應(yīng)輕微，僅有25例(3.4%)發(fā)生，半數(shù)為局部的刺激性，未觀察到心血管不良反應(yīng)。2017年一項Meta分析[5]納入31項研究，共691例患者，評價局部應(yīng)用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤的有效性和安全性，治療應(yīng)答率達91%，其中475例中有2例睡眠障礙，是唯一報道的副作用。Wu等[6]開發(fā)了0.5%馬來酸噻嗎洛爾水凝膠的新劑型用于治療321例淺表性IH，88.8%的患者顯示有效，所有患者均未觀察到嚴(yán)重副作用。

與臨床上其他常用治療相比，外用噻嗎洛爾具有獨特優(yōu)勢。2018年發(fā)表的RCT[7]和近年的多個Meta分析[8-9]顯示，局部外用0.5%噻嗎洛爾治療IH的有效率與口服普萘洛爾無統(tǒng)計學(xué)差異，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。與口服普萘洛爾相比，局部外用噻嗎洛爾減少了首過消除的影響，提高了生物利用度；對心率、血壓、血糖的影響更小，不需逐漸減量停藥；無需住院，降低了醫(yī)療成本。而相對于外用激素、咪喹莫特等藥物，噻嗎洛爾不但有效性更好，且紅斑、脫屑、糜爛和潰瘍發(fā)生率低，尚無引起皮膚萎縮、色素改變、多毛癥以及誘發(fā)感染的風(fēng)險。與2%鹽酸卡替洛爾滴眼液相比，0.5%TMEDs對163例淺表型IH的有效率(81.71%)明顯高于前者(46.91%)[10]。有研究顯示0.5%TMEDs對淺表型IH的有效率與脈沖染料激光相當(dāng)[11]，但激光為有創(chuàng)操作，價格昂貴，患兒不易配合，家長接受度低。

外用噻嗎洛爾可作為淺表型血管瘤的一線治療方法，尤其應(yīng)用于瘤體扁平、面積小、增長慢者，也可用于混合型血管瘤的表淺部分。對于潰瘍型血管瘤，目前暫未推薦噻嗎洛爾作為常規(guī)治療，然而有研究顯示潰瘍型IH對噻嗎洛爾滴眼液和凝膠均有良好的耐受性，且療效明確[12-13]。建議完善患兒心臟彩超及心電圖檢查后，用0.5%TMEDs予4～6層紗布浸透濕敷于瘤體表面，每日2～3次，每次1 h，中途酌情添加滴眼液。許多患兒和家長擔(dān)心疼痛及藥物不良反應(yīng)拒絕口服藥物、外用激素或激光等治療，此方法提供了一種安全、經(jīng)濟、有效的選擇，亦可與其他治療聯(lián)合，減少患兒瘢痕形成的風(fēng)險。

2 化膿性肉芽腫

化膿性肉芽腫(pyogenic granuloma，PG)是多由外傷或藥物誘發(fā)的一種快速增長的良性血管瘤，有潰瘍和出血的風(fēng)險，自發(fā)消退的可能性較低。目前常用的治療方法包括冷凍、切除、二氧化碳激光、脈沖染料激光等。β受體、VEGF和bFGF表達也明顯增高，這些特點與血管瘤類似，外用噻嗎洛爾成為治療化膿性肉芽腫的一種新穎的非侵入性方法。

Dany等[14]回顧了外用噻嗎洛爾治療PG的共11篇文獻，其中6例個案病例均顯示皮損完全消退且無復(fù)發(fā)。其余5例報道中，大部分治療后皮損消退或部分消退，僅1例研究發(fā)現(xiàn)10例患者中有3例無反應(yīng)，作者推測治療反應(yīng)不足可能與β腎上腺素能受體僅在一部分PG表達且強度較弱有關(guān)，而血管成分較多的新近發(fā)病的皮損對噻嗎洛爾較為敏感。

El-Taweel等[15]的一項隨機平行對照試驗納入30例PG患者，在外用β阻滯劑(1%普萘洛爾和0.5%噻嗎洛爾乳膏)治療組中，60%的患者皮損完全緩解，40%的患者出血傾向減少。國內(nèi)臨床隨機對照試驗表明外用噻嗎洛爾聯(lián)合冷凍[16]或二氧化碳激光[17]可明顯提高療效，降低復(fù)發(fā)率，安全性高。近年來靶向藥物表皮生長因子受體抑制劑引發(fā)甲溝炎和甲周化膿性肉芽腫是常見而棘手的問題，局部疼痛不適更嚴(yán)重影響癌癥患者生活質(zhì)量，臨床上常外用糖皮質(zhì)激素治療，但效果欠佳，而研究表明外用噻嗎洛爾對此有良好的療效[18-19]。

外用噻嗎洛爾治療化膿性肉芽腫療效明確，無創(chuàng)且使用方便，對于兒童或者特殊部位如口唇、甲周尤其適用。綜合迄今為止的研究結(jié)果，針對年齡較小的人群且在病變早期應(yīng)用，可能利于提高治療敏感度。

3 慢性潰瘍及創(chuàng)面修復(fù)

噻嗎洛爾可用于各種原因引起的皮膚慢性潰瘍和術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)。早期研究已明確角質(zhì)形成細胞上存在β2腎上腺素能受體[20]，之后Pulla等[21]研究表明，β2腎上腺素能受體拮抗劑通過各種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，增加細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERKs)的磷酸化，阻斷表皮內(nèi)的自分泌β2腎上腺素能受體網(wǎng)絡(luò)，促進角質(zhì)形成細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子以及在傷口表面遷移的過程，從而加速皮膚創(chuàng)面的再上皮化。

皮膚慢性難愈合性潰瘍是經(jīng)1個月以上治療未能愈合的創(chuàng)面，病因復(fù)雜，目前以糖尿病足最常見，另外還包括創(chuàng)傷、長期受壓、下肢靜脈曲張、放射性治療等因素。慢性潰瘍嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，有癌變的風(fēng)險，發(fā)病率隨人口老齡化不斷上升。據(jù)統(tǒng)計，2018年慢性皮膚潰瘍?nèi)司≡嘿M用為55 270元[22]，該疾病是醫(yī)療系統(tǒng)乃至全社會的一大負(fù)擔(dān)。目前較前沿的治療方法是使用新型敷料、負(fù)壓引流、局部高壓氧療等，但大部分價格比較昂貴，療效不一。

Thomas等[23]進行了外用噻嗎洛爾對慢性糖尿病性和靜脈性潰瘍愈合影響的病例對照研究，研究組(30例)在對照組(30例，僅用抗生素和敷料治療)的基礎(chǔ)上同時外用0.5%噻嗎洛爾溶液，研究組第4、8、12周時潰瘍面積的百分比變化值(25.29、43.77和61.79)與對照組(11.92、22.40和29.62)相比有統(tǒng)計學(xué)差異。近期一項多中心的回顧性病例系列研究[24]對39例患者共55個不同病因的慢性傷口局部應(yīng)用噻嗎洛爾的有效性進行了分析。每次換藥使用0.5%TMEDs 1滴/cm2，應(yīng)用至少4周，結(jié)果顯示34個創(chuàng)面(61.8%)愈合，15個創(chuàng)面(27.3%)面積縮小，愈合組中位療程天數(shù)為89.5 d。外用噻嗎洛爾對放射性皮炎[25]、壞疽性膿皮病[26]和血管炎潰瘍[27]創(chuàng)面的良好療效也有相關(guān)報道。Albrecht等[28]在體外人體皮膚模型上測試了外用噻嗎洛爾在燒傷和放射性創(chuàng)面愈合方面的作用，發(fā)現(xiàn)損傷后加用10 μM噻嗎洛爾可使傷口上皮化程度提高5%～20%。

激光等手術(shù)后會產(chǎn)生治療范圍內(nèi)的急性創(chuàng)面，短時間內(nèi)皮膚屏障功能受損，經(jīng)表皮水分丟失(trans epidermal water loss,TEWL)增加，創(chuàng)面處產(chǎn)生炎癥，并啟動再上皮化過程。Kimwattananukul等[29]進行了一項雙盲隨機對照研究，納入25例受試者，在接受剝脫性二氧化碳點陣激光治療后，一側(cè)臉頰外涂0.5% TMEDs，另一側(cè)臉頰外涂生理鹽水為對照，2次/d，相比于對照側(cè)，0.5% TMEDs組的皮膚含水量較高(P<0.001)，TEWL較低(P<0.05)，在治療后96 h，治療側(cè)結(jié)痂評分明顯高于對照側(cè)，提示外用噻嗎洛爾可促進激光術(shù)后創(chuàng)面的修復(fù)，改善皮膚屏障功能。

4 卡波西肉瘤

卡波西肉瘤(Karposi sacoma，KS)是一種內(nèi)皮來源的血管增生性腫瘤，與人類皰疹病毒8型(HHV-8)和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關(guān)，表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的暗紅色、青紫色丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)，臨床上治療方法包括手術(shù)、放療、皮損內(nèi)注射等。

Gupta等[30]總結(jié)了9例外用噻嗎洛爾治療KS的病例報道，患者年齡52～94歲，HIV均為陰性，局部外用噻嗎洛爾2次/d，6例皮損完全消退，2例較前緩解，遺留部分斑疹，僅1例治療無效。而Abdelmaksoud[31]報道1例HIV相關(guān)性KS，予外用0.1%噻嗎洛爾凝膠6周后皮損亦得到明顯改善。

約75%的KS可表達β2受體，在受感染的淋巴細胞中，重新激活HHV-8需要適當(dāng)濃度的兒茶酚胺，并依賴于β腎上腺素能信號[32]，這在一定程度上解釋了噻嗎洛爾對它的作用，但具體機制仍有待闡明。

5 炎癥性皮膚病引起的毛細血管擴張

多種炎癥性皮膚病可繼發(fā)或表現(xiàn)為毛細血管擴張，如痤瘡、玫瑰痤瘡、激素依賴性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、日光性皮炎等。炎癥導(dǎo)致真皮層中毛細血管擴張或增生，皮損消退后，炎癥未完全消失，毛細血管仍處于擴張狀態(tài)，持續(xù)周期長達數(shù)周至數(shù)月，而噻嗎洛爾外用對此有效。

國內(nèi)郭萍等[33]納入330例繼發(fā)性毛細血管擴張患者，對照組僅口服復(fù)方甘草酸苷，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合外用0.5%TMEDs，3次/d，2周后對皮損嚴(yán)重程度進行評分顯示治療組、對照組總有效率分別為94.64%和86.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

Afra等[34]外用0.5%TMEDs治療痤瘡炎癥后紅斑，每晚1次，使用12周后肉眼和皮膚鏡下觀察到紅斑幾乎完全消退。對于紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡，口服羥氯喹基礎(chǔ)上外用噻嗎洛爾治療可進一步提高療效，而不良反應(yīng)發(fā)生率無差異[35]。

TMEDs可能通過下調(diào)KLK5而抑制LL-37mRNA的表達，從而改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的毛細血管擴張，并對30例激素依賴性皮炎女性患者以0.1%他克莫司軟膏和0.5%TMEDs聯(lián)合外用治療，發(fā)現(xiàn)較單一外用他克莫司有更好療效[36]。

對于炎癥性皮膚病引起的毛細血管擴張，外用噻嗎洛爾不但直接收縮擴張的毛細血管，還有抗炎的作用，相比強脈沖光、脈沖染料激光等光電治療，具有價廉、便捷、無痛、無恢復(fù)期的優(yōu)點，值得臨床推廣。

6 其他

近期一項多中心研究[37]顯示外用0.5%TMEDs對痤瘡具有良好療效，尤其是對于粉刺這類非炎性病變，其機制可能為噻嗎洛爾使血管收縮，從而減少供給皮脂腺的血液抑制油脂分泌，而對于玫瑰痤瘡，紅斑毛細血管擴張型比丘疹性型療效更顯著。

外用噻嗎洛爾治療難治性手部慢性濕疹[38]、叢狀血管瘤[39]、紅色陰囊綜合征[40]等也有相關(guān)病例報道，并取得較為滿意的效果，但仍需更多病例以進一步評估療效。

7 結(jié)語與展望

綜上所述，噻嗎洛爾是一種有效、安全、價廉的藥物，在皮膚科的應(yīng)用主要體現(xiàn)在血管性病變和促進創(chuàng)面愈合方面，臨床應(yīng)用前景廣闊。目前國內(nèi)唯一上市銷售的外用劑型僅為滴眼液，但使用方法繁瑣，不易控制劑量，會降低患者依從性，亟需開發(fā)更合適的劑型。噻嗎洛爾的具體作用機制亦尚未得到充分研究，最佳的藥物濃度、給藥次數(shù)、用藥時間也仍未確定，未來應(yīng)對這些方面進行更多大樣本量的RCT研究。