馬浩鳴，周佩如

1.暨南大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

糖尿病(diabetes mellitus,DM)作為困擾全人類的一種非傳染性慢性疾病，是遺傳和環(huán)境相互作用引起的一組以血糖升高為主要特征的臨床綜合征[1]。目前，全球每11位成年人中就有1位患有糖尿病，其中約90%的病人屬于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)[2]。2型糖尿病又被稱為非胰島素依賴型糖尿病，其患病率高，發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，導(dǎo)致未確診的糖尿病病例大量增加，加上2型糖尿病治療技術(shù)的進(jìn)步，意味著病人普遍老齡化，導(dǎo)致2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率大幅上升，代價(jià)高昂[3]。據(jù)國(guó)際糖尿病組織的數(shù)據(jù)估計(jì)，2017年全球約有4.51億例糖尿病病人，預(yù)計(jì)在2045年將增加到6.93億例；2017年全球糖尿病病人醫(yī)療保健支出約為8 500億美元[4]。根據(jù)國(guó)內(nèi)糖尿病流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成年人的糖尿病患病率已高達(dá)11.6%，約1.14億例[5]，位居糖尿病第一大國(guó)。

2型糖尿病最主要的危害在于其伴隨而來(lái)的急性、慢性并發(fā)癥，是導(dǎo)致病人死亡以及醫(yī)療成本加重的最主要原因[6]。2型糖尿病并發(fā)癥患病率非常高，在一項(xiàng)亞洲、非洲、南美和歐洲28個(gè)國(guó)家的觀察研究中，2型糖尿病病人中有一半的病人患有微血管并發(fā)癥，有27%的病人患有大血管并發(fā)癥[7]。一項(xiàng)納入多國(guó)數(shù)據(jù)的研究表明，沒(méi)有并發(fā)癥的糖尿病住院病人的費(fèi)用占人均收入的11%～75%，其中有并發(fā)癥的病人住院費(fèi)用是沒(méi)有并發(fā)癥的住院病人的3倍[8]。

隨著社會(huì)對(duì)衛(wèi)生保健服務(wù)需求的日益增加，且基于對(duì)成本效益的考量，各國(guó)都相繼在2型糖尿病的管理指南中強(qiáng)調(diào)了對(duì)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及早期預(yù)防的重要性，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)[9]、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和臨床技術(shù)優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)[10]都在2型糖尿病指南中建議定期進(jìn)行糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和多學(xué)科管理。Wan等[11]在我國(guó)香港2018年的一項(xiàng)大型基于真實(shí)世界的前瞻性研究表明，通過(guò)糖尿病5年并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型的篩選，將糖尿病并發(fā)癥高危病人進(jìn)行多學(xué)科分層干預(yù)管理，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患心血管風(fēng)險(xiǎn)降低了56.6%，死亡率降低了66.1%，顯示通過(guò)糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和早期多學(xué)科糖尿病控制和危險(xiǎn)因素管理對(duì)延緩疾病進(jìn)展和預(yù)防并發(fā)癥的重要性。因此，積極開(kāi)發(fā)面向病人、醫(yī)護(hù)人員以及衛(wèi)生政策系統(tǒng)的2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并構(gòu)建實(shí)用性評(píng)估工具，對(duì)2型糖尿病管理具有重大意義?，F(xiàn)將2型糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型的發(fā)展和應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 疾病預(yù)測(cè)模型概述

疾病預(yù)測(cè)模型在疾病診斷及管理領(lǐng)域扮演著越來(lái)越重要的角色，對(duì)于一些發(fā)病隱匿、進(jìn)展緩慢的疾病來(lái)說(shuō)，預(yù)測(cè)模型可以很好地協(xié)助臨床進(jìn)行診斷和管理[12]。預(yù)測(cè)模型通常按方法學(xué)分為2種，第一種是最為經(jīng)典的，即建立在大量的病人數(shù)據(jù)上，經(jīng)過(guò)數(shù)學(xué)模型的擬合回歸，如Cox回歸模型和Weibull回歸模型等可以篩選出健康相關(guān)的危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)個(gè)體未來(lái)某一特定時(shí)間內(nèi)的發(fā)病概率，并進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分。模型可以進(jìn)一步以概率切點(diǎn)來(lái)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，可以提高臨床的實(shí)用性，如心血管領(lǐng)域中最著名的弗明翰心臟研究(Framingham heart study)，此模型將人群按并發(fā)心血管事件的概率分為最低危風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、中度風(fēng)險(xiǎn)、高度風(fēng)險(xiǎn)和最高危風(fēng)險(xiǎn)，是最早的，也是運(yùn)用最廣的預(yù)測(cè)模型[13]。另一種是通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的、散在的研究進(jìn)行二次研究合成，如Meta分析、合成分析(synthesis analysis)等，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有研究的嚴(yán)格評(píng)價(jià)和納入，在無(wú)法進(jìn)行嚴(yán)格大規(guī)模的隊(duì)列研究的前提下，也是一種建立預(yù)測(cè)模型的可靠方式，基于循證的原理獲得綜合性的模型，從而更好地為醫(yī)療資源的合理配置、衛(wèi)生服務(wù)的合理開(kāi)展以及衛(wèi)生政策的合理制定等提供依據(jù)?，F(xiàn)有糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型通常指上文提及的第一種，其科學(xué)性較大依賴于研究的設(shè)計(jì)是否嚴(yán)謹(jǐn)，大多建立在前瞻性或回顧性隊(duì)列研究中，前者指在糖尿病并發(fā)癥發(fā)生之前，獲取并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的信息，通過(guò)隨訪獲得發(fā)病信息；后者指通過(guò)病歷回顧，尋找對(duì)照組和試驗(yàn)組的危險(xiǎn)因素與是否發(fā)生并發(fā)癥之間的關(guān)系，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)建立相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。以此為基礎(chǔ)，也可以開(kāi)發(fā)出相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，如列線圖和計(jì)算軟件等[14]。

2 國(guó)外糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型起源及研究現(xiàn)狀

2型糖尿病并發(fā)癥模型最早起源于英國(guó)著名的糖尿病前瞻性隊(duì)列研究(UKPDS)，是糖尿病研究領(lǐng)域內(nèi)一項(xiàng)具有里程碑意義的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[15]。該研究歷時(shí)14年(1977年—1991年)，共納入5 102例糖尿病病人，平均隨訪時(shí)間為10.7年。此研究表明，嚴(yán)格的血糖控制和血壓管理可以大幅降低新診斷2型糖尿病病人未來(lái)發(fā)生糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。而基于此研究所得的數(shù)據(jù)，從2001年起，學(xué)者們逐步開(kāi)啟了對(duì)2型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型的探索。首個(gè)糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型由Stevens等[16]率先開(kāi)發(fā)，模型納入了年齡、性別、種族、吸煙史、糖化血紅蛋白、收縮期血液壓力和總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比率作為預(yù)測(cè)因子，并著重預(yù)測(cè)2型糖尿病病人心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。第2個(gè)基于UKPDS數(shù)據(jù)的模型在2004年由Clarke[17]等開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證，該模型運(yùn)用Weibull回歸發(fā)展了7個(gè)數(shù)學(xué)方程來(lái)預(yù)測(cè)與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，包括腦卒中、心力衰竭、致命或非致命心肌梗死、糖尿病腎臟病、截肢以及失明。第2個(gè)模型除納入第1個(gè)模型所使用的預(yù)測(cè)因子之外，也納入了病人的既往史，如既往糖尿病相關(guān)不良事件的發(fā)生和體質(zhì)指數(shù)(BMI)。最新一版UKPDS模型由Hayes等[18]在2013年發(fā)表并對(duì)之前的版本進(jìn)行了修改，加入了關(guān)于微量或大量蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)濾、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白等詳細(xì)的生化指標(biāo)信息，使模型更敏感，具有更高預(yù)測(cè)效應(yīng)。隨著越來(lái)越多糖尿病并發(fā)癥模型的開(kāi)發(fā)，一些基于模型的評(píng)估軟件也逐漸形成，但其推廣性有待進(jìn)一步提高。其中較為著名的是Hippisley-Cox等[19]在1998年—2014年開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，研究通過(guò)英國(guó)Qresearch數(shù)據(jù)庫(kù)收集納入了454 575例糖尿病病人的病例信息，構(gòu)建并驗(yàn)證了糖尿病病人10年內(nèi)失明和截肢風(fēng)險(xiǎn)的模型，并以此模型開(kāi)發(fā)了Qdiabetes網(wǎng)頁(yè)。糖尿病病人通過(guò)在該網(wǎng)頁(yè)輸入各項(xiàng)數(shù)據(jù)指標(biāo)即可得出未來(lái)10年內(nèi)失明和截肢的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值。但該模型僅給出了罹患并發(fā)癥的絕對(duì)值而并沒(méi)有劃分出高危人群和低危人群的界限，不利于臨床的使用推廣。Eddy等[20]開(kāi)發(fā)了Archimedes大型糖尿病模型，該模型較為復(fù)雜，可以理解為一項(xiàng)由計(jì)算機(jī)模擬測(cè)試人體自然生理學(xué)、疾病干預(yù)和衛(wèi)生保健的多個(gè)過(guò)程，現(xiàn)多用于臨床研究與衛(wèi)生系統(tǒng)決策，臨床推廣有限。

3 適用于我國(guó)糖尿病并發(fā)癥模型的探索

由于種族、社會(huì)及文化環(huán)境的差異，越來(lái)越多的證據(jù)表明，不同國(guó)家、地區(qū)和種族糖尿病病人并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)不盡相同，如與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，發(fā)展中國(guó)家糖尿病病人發(fā)生腎臟并發(fā)癥和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高，但是發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低，照搬其他國(guó)家及地區(qū)的2型糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型顯然會(huì)存在較大偏移[21]。在這種背景下，我國(guó)學(xué)者們逐步開(kāi)始探究適合我國(guó)病人的糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型，并取得一定進(jìn)展。2006年，李戈等[22]運(yùn)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法，對(duì)現(xiàn)有病例進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，構(gòu)建了5種糖尿病并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可以分別對(duì)糖尿病病人的心血管病變、下肢動(dòng)脈病變、腎臟病變、神經(jīng)病變以及視網(wǎng)膜病變進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為64.71%～82.35%，其中除糖尿病神經(jīng)病變的預(yù)測(cè)靈敏度和特異度欠佳，其余并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效果良好。這項(xiàng)研究模型具有對(duì)數(shù)據(jù)容錯(cuò)率高、便于操作等優(yōu)點(diǎn)，但研究數(shù)據(jù)體量較小，且僅做了病例資料回顧研究。因此，有可能一定程度上造成預(yù)測(cè)結(jié)果的偏倚。利用大型臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行隨訪追蹤可以得到偏倚較小的模型。香港大學(xué)學(xué)者Wan等[23]回顧了香港醫(yī)管局2010年137 935例糖尿病病人的病歷資料，通過(guò)5年的隨訪，構(gòu)建了我國(guó)2型糖尿病病人心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并顯示出較好的準(zhǔn)確度(一致性指數(shù)為0.705)。Miao等[24]使用2013年江蘇省疾病預(yù)防控制中心在社區(qū)開(kāi)展的“糖尿病預(yù)防控制綜合研究”項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，納入了11 771例符合條件的糖尿病病人，通過(guò)4年隨訪，使用Cox回歸模型建立了我國(guó)糖尿病病人腎病預(yù)測(cè)模型，經(jīng)檢驗(yàn)準(zhǔn)確度較好。

基于近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)于2型糖尿病并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素已有較多的數(shù)據(jù)積累，許多學(xué)者嘗試通過(guò)二次研究進(jìn)行模型構(gòu)建。劉小鈺[25]通過(guò)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)搜集截止2016年有關(guān)糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行二次分析，提取2次數(shù)據(jù)并進(jìn)行危險(xiǎn)因素比值比(OR值)的合并，運(yùn)用Logistic回歸模型建立了糖尿病3種并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型，并進(jìn)行了低、中、高風(fēng)險(xiǎn)層次的分級(jí)，臨床使用價(jià)值較好。但文獻(xiàn)中納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，且文獻(xiàn)二次歸納分析中容易造成信息丟失，最終形成模型的可靠性也有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。隨著大數(shù)據(jù)(big data)時(shí)代的來(lái)臨以及人工智能(AI)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，基于人工智能的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)逐漸被運(yùn)用于糖尿病并發(fā)癥的管理中。我國(guó)學(xué)者王潔等[26]通過(guò)對(duì)國(guó)家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享服務(wù)平臺(tái)上糖尿病病人的較大真實(shí)數(shù)據(jù)集進(jìn)行基于機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)挖掘，使用Logistic回歸和多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型,對(duì)2型糖尿病并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。模型采用Python語(yǔ)言編寫,經(jīng)過(guò)多次修改訓(xùn)練參數(shù)及調(diào)整試驗(yàn)數(shù)據(jù),最終得出訓(xùn)練模型的最優(yōu)結(jié)果，并顯示出較高的準(zhǔn)確率。但該研究由于缺乏醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的加入，在并發(fā)癥納入的定義上以及納入數(shù)據(jù)的代表性上有所不足，最終導(dǎo)致模型的實(shí)用性較低，沒(méi)有被臨床投入使用。為了更好地利用大數(shù)據(jù)輔助臨床對(duì)糖尿病并發(fā)癥的診斷，崔純純[27]利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對(duì)北京市某醫(yī)院的信息系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和挖掘，構(gòu)建了基于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型，并將其運(yùn)用于北京市某醫(yī)院信息管理系統(tǒng)中，完成了對(duì)系統(tǒng)的測(cè)試，真正實(shí)現(xiàn)了運(yùn)用預(yù)測(cè)模型在臨床決策中輔助醫(yī)生進(jìn)行糖尿病并發(fā)癥的診斷和管理。由此可見(jiàn)，通過(guò)醫(yī)療、人工智能與大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的結(jié)合實(shí)現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)是未來(lái)發(fā)展的重要趨勢(shì)。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，目前2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型一般通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)或大型臨床數(shù)據(jù)集，隨訪收集臨床數(shù)據(jù)，選取合適的數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)模型，構(gòu)建不同并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型，以此評(píng)定2型糖尿病病人各種潛在的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，不僅為病人和家屬提供了客觀的數(shù)據(jù)指標(biāo)，提升其自我管理的內(nèi)在動(dòng)力，也為醫(yī)護(hù)人員在2型糖尿病病人中發(fā)現(xiàn)高危人群，并開(kāi)展有針對(duì)性的干預(yù)提供了依據(jù)。隨著越來(lái)越多的研究發(fā)表，基于循證和研究合成的預(yù)測(cè)模型也開(kāi)始出現(xiàn)，為開(kāi)發(fā)更具綜合性以及實(shí)用性的模型提供了思路。而與大數(shù)據(jù)和人工智能領(lǐng)域的結(jié)合無(wú)疑是未來(lái)糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型發(fā)展的熱門方向之一，如何利用大數(shù)據(jù)和人工智能在海量的醫(yī)療數(shù)據(jù)中找到最有診斷價(jià)值的信息以及如何在預(yù)測(cè)模型的實(shí)用性與精確度尋求平衡，是亟待學(xué)者們解決的問(wèn)題。

由于各國(guó)、各民族文化、習(xí)慣和社會(huì)環(huán)境等差異的存在，不同國(guó)家或地區(qū)在引進(jìn)或者發(fā)展2型糖尿病預(yù)測(cè)模型時(shí)，首先都應(yīng)該對(duì)其適用性進(jìn)行驗(yàn)證，或根據(jù)本地區(qū)人群的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整，以建立本土化的2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。我國(guó)糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型雖然已有大樣本的回顧分析，但大樣本的前瞻性隊(duì)列研究仍然缺乏，涉及2型糖尿病預(yù)測(cè)模型在臨床的應(yīng)用較少，且主要集中于臨床的輔助診斷，鮮少用于疾病的早期管理和預(yù)警。此外，現(xiàn)有的2型糖尿病并發(fā)癥模型納入的危險(xiǎn)和保護(hù)因子仍不夠全面，模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度和臨床實(shí)用性有待進(jìn)一步發(fā)展。綜上所述，目前我國(guó)仍未建立起涵蓋全面、預(yù)測(cè)效應(yīng)良好且實(shí)用性強(qiáng)的2型糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，且模型的應(yīng)用與推廣較為缺乏，2型糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型應(yīng)加強(qiáng)在疾病早期階段的應(yīng)用。未來(lái)仍需在模型的發(fā)展與應(yīng)用領(lǐng)域做進(jìn)一步的研究。