趙陽，商魯翔，湯寶鵬*

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院起搏電生理科·新疆心電生理與心臟重塑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，烏魯木齊 830054；2山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院·山東省千佛山醫(yī)院心內(nèi)科，濟(jì)南 250014)

心力衰竭(簡稱心衰)是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，其患病率持續(xù)升高，死亡率和再住院率居高不下，給社會(huì)和居民帶來沉重負(fù)擔(dān)，已成為重要的公共衛(wèi)生問題[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示心衰發(fā)病率及患病率隨年齡增加而逐漸升高，既往研究多認(rèn)為其原因主要是隨著增齡過程，高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)等傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素及合并癥對(duì)心肌產(chǎn)生長期損傷作用，從而誘發(fā)心衰[2]。然而近年來研究顯示，增齡，即衰老過程，可獨(dú)立于其他急慢性心血管疾病造成心肌病理損害，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能進(jìn)行性下降，最終發(fā)展為終末期心臟病，并由此提出了衰老心血管事件鏈(aging cardiovascular continuum，ACC)[3]。本文擬對(duì)近年來增齡與心衰的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ACC

ACC是對(duì)傳統(tǒng)心血管事件鏈(conventional cardiovascular continuum，CCC)的補(bǔ)充及對(duì)終末期心臟病的全面解釋[4]。CCC主張心血管疾病是從危險(xiǎn)因素開始，經(jīng)過內(nèi)皮損傷、動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成等一系列步驟發(fā)展到以心室擴(kuò)張、心衰及死亡為主要特征的終末期心臟病，其核心是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄而引起心肌缺血和心肌梗死[3,4]。ACC則認(rèn)為血管衰老可導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張和硬化，最終發(fā)展為終末期心臟病, 并且可引起高灌注器官微血管疾病, 導(dǎo)致終末期腦病、腎病，發(fā)生殘疾甚至死亡[5]。雖然兩條心血管事件鏈開始階段、病因及病理生理進(jìn)展過程均不同，但慢性病理生理過程最終都會(huì)導(dǎo)致心衰發(fā)生。ACC主要解釋了老年患者在無冠心病情況下的心肌缺血, 此類患者多伴有腦和腎微血管病變，合并腦血管疾病、認(rèn)知障礙和腎功能衰竭[3]。

2 衰老相關(guān)的心臟結(jié)構(gòu)、功能及表型改變

增齡導(dǎo)致心功能進(jìn)行性下降、心臟合并癥發(fā)生，使左心室順應(yīng)性受損及僵硬度增加，從而導(dǎo)致心臟舒張功能下降，其臨床表型多為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[6]。盡管HFpEF與射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的既往病史、臨床特征及患者主觀癥狀具有較大差異，但研究顯示這兩類患者住院期間的死亡率和遠(yuǎn)期預(yù)后均較差，提示臨床醫(yī)師也要重視HFpEF患者的管理和監(jiān)測[7]。

增齡導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的微觀變化主要為心肌細(xì)胞凋亡增加、心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊并積累。大體結(jié)構(gòu)變化主要為心肌質(zhì)量增加、血管和瓣膜鈣化、動(dòng)脈壁增厚等[8]。增齡導(dǎo)致心臟功能的變化主要為對(duì)β腎上腺素刺激的反應(yīng)性減弱、活性氧(reactive oxygen species, ROS)增加、神經(jīng)激素失衡、動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間延長、心肌細(xì)胞僵硬度增加、心肌順應(yīng)性降低、充盈壓增加等[8]。

3 增齡導(dǎo)致心衰的機(jī)制

器官衰老的特征是正常生理功能的衰退。在衰老過程中，心肌細(xì)胞及心肌間質(zhì)、其他非心肌細(xì)胞及心臟血管出現(xiàn)結(jié)構(gòu)、功能及生物學(xué)特性的漸進(jìn)性惡化。主要包括細(xì)胞衰老、線粒體代謝異常、DNA損傷及DNA修復(fù)受損所導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性、端粒的持續(xù)縮短、基因表達(dá)的控制變化(如表觀遺傳和選擇性剪接等)、蛋白質(zhì)自穩(wěn)功能障礙、氧化應(yīng)激增強(qiáng)等，這些病理生理變化均在心衰發(fā)生、發(fā)展過程中起一定作用[9]。

3.1 心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)障礙

興奮-收縮耦聯(lián)是心肌細(xì)胞電傳導(dǎo)和機(jī)械傳導(dǎo)的中介過程，是心肌細(xì)胞維持心臟正常收縮和舒張的必須功能。首先，衰老造成心肌細(xì)胞動(dòng)作電位延長，在心電圖表現(xiàn)為QT間期延長[8]。動(dòng)作電位2期延長導(dǎo)致心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加，一方面為衰老的心肌提供正性肌力支持，另一方面導(dǎo)致心肌細(xì)胞舒張功能受損、舒張時(shí)間延長[10]。衰老還引起肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子-ATP酶2活性降低，導(dǎo)致舒張期Ca2+細(xì)胞內(nèi)清除速率下降，從而加重心肌細(xì)胞舒張功能障礙[11]。

3.2 心肌細(xì)胞線粒體功能障礙

心臟是高能量消耗器官，其有氧代謝高度依賴線粒體功能。心臟代謝的主要底物為長鏈脂肪酸，約提供了70%～90%的三磷酸腺苷，剩余三磷酸腺苷主要來自葡萄糖和乳酸[12]。衰老造成心肌細(xì)胞脂肪酸代謝相關(guān)的線粒體呼吸蛋白和其他關(guān)鍵蛋白表達(dá)降低，葡萄糖代謝相關(guān)的蛋白表達(dá)水平增加[13]。而老年人群常合并糖尿病等代謝異常疾病，出現(xiàn)胰島素抵抗，導(dǎo)致心肌利用葡萄糖的能力降低，造成心肌細(xì)胞能量供應(yīng)不足，加劇心肌細(xì)胞死亡[14]。

正常心肌細(xì)胞處于氧化應(yīng)激和抗氧化之間的動(dòng)態(tài)平衡，而衰老心肌細(xì)胞出現(xiàn)二者明顯失衡，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞破壞增加。隨著增齡過程，線粒體會(huì)出現(xiàn)形態(tài)增大、功能障礙、呼吸鏈斷裂及DNA損傷，造成ROS產(chǎn)生增加。此外發(fā)生功能障礙的線粒體對(duì)自噬具有抵抗力，造成細(xì)胞生理性自噬水平降低，也會(huì)導(dǎo)致ROS水平增加[15]。過度產(chǎn)生的ROS可直接損傷心肌細(xì)胞，造成心肌細(xì)胞凋亡、壞死和纖維替代增生，從而導(dǎo)致心衰發(fā)生[16]。

3.3 心臟及外周血管衰老

隨著衰老進(jìn)程，心臟血管及外周血管均出現(xiàn)僵硬度增加。其主要原因是動(dòng)脈增厚和中膜膠原纖維沉積增加，動(dòng)脈彈性蛋白斷裂，繼而衰老內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管舒張功能減弱和一氧化氮生物利用度降低，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生[17]。隨著年齡增加，外周動(dòng)脈壁重塑、僵硬度增加，脈搏波會(huì)更迅速地向下游動(dòng)脈反射，并在心室舒張期開始之前返回，導(dǎo)致晚期收縮壓升高、脈壓差增加，從而加重后負(fù)荷[18]。發(fā)生硬化的主動(dòng)脈在舒張?jiān)缙陔y以擴(kuò)張，導(dǎo)致舒張壓降低和脈壓差增加，進(jìn)一步降低了冠狀動(dòng)脈的灌注壓及血流[18]。而心臟內(nèi)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步導(dǎo)致下游毛細(xì)血管密度減少。因此，冠狀動(dòng)脈及外周動(dòng)脈衰老共同破壞了需要增強(qiáng)收縮力以克服外周阻力增加的動(dòng)脈-心室耦聯(lián)，增加了心臟負(fù)荷，加劇了心肌細(xì)胞損傷，導(dǎo)致心室順應(yīng)性降低、結(jié)構(gòu)重塑[19]。

3.4 細(xì)胞外基質(zhì)重塑

細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)是維持心肌細(xì)胞收縮功能的結(jié)構(gòu)支撐，可將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至心肌細(xì)胞、血管細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，在維持心臟正常結(jié)構(gòu)和功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。隨著增齡過程，長時(shí)間的心臟應(yīng)激導(dǎo)致ECM發(fā)生漸進(jìn)性重塑，主要特征是膠原蛋白數(shù)量、分布及理化特性的改變[21]。心肌細(xì)胞周圍的肌內(nèi)膜層膠原增生，增加了心肌細(xì)胞舒張張力，阻礙心肌細(xì)胞的正常松弛[22]。同時(shí)增齡促使成纖維細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞，在ECM中產(chǎn)生了更多的膠原纖維[22]。衰老心肌的膠原周轉(zhuǎn)率降低，膠原蛋白發(fā)生翻譯后修飾，從而對(duì)降解具有抵抗力[23]。整體而言，膠原纖維合成增加、降解減少，在ECM中積累增加，使心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，誘發(fā)心衰。

3.5 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控失衡

心臟受中樞及外周神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)，其中較為重要的調(diào)節(jié)機(jī)制是自主神經(jīng)即交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)的動(dòng)態(tài)調(diào)控，及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)調(diào)控。隨著年齡增長，交感神經(jīng)出現(xiàn)過度激活表現(xiàn)，與迷走神經(jīng)之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破[24]。具體表現(xiàn)為兒茶酚胺濃度增加，激活β腎上腺素受體下游通路，通過蛋白激酶A、L型鈣通道等途徑破壞心肌細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞電穩(wěn)定性降低及細(xì)胞損傷[25]。此外，增齡導(dǎo)致的RAAS過度激活也在心肌舒張功能障礙中起重要作用，RAAS激活后增加了血管緊張素Ⅱ水平，通過激活下游血管緊張素Ⅱ1型受體、內(nèi)皮素1等通路分子，使心肌纖維化及心肌細(xì)胞肥大，最終引起心衰[26]。

3.6 非編碼RNA改變

多種非編碼RNA，包括miRNA、lncRNA、circRNA等參與了增齡相關(guān)的心臟肥大、心肌重塑及心衰過程[27]。研究顯示衰老內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞中miR-17-92表達(dá)下降，而miR-17-92參與ECM產(chǎn)生與調(diào)節(jié)，其表達(dá)下調(diào)可促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)，從而引起心臟纖維化，加重心室重構(gòu)及心衰發(fā)生[28]。相反，miR-21在衰老心肌中表達(dá)增加，其通過激活成纖維細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)心肌纖維化[29,30]。伴隨衰老進(jìn)程，心肌細(xì)胞miR-34a表達(dá)增加，可抑制與細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白D1和B淋巴細(xì)胞瘤-2，導(dǎo)致心功能降低和心臟重塑?；A(chǔ)研究已顯示，抑制miR-34a可減輕心臟纖維化、心臟重構(gòu)和心肌細(xì)胞死亡[31]。此外，也有研究顯示許多l(xiāng)ncRNA參與了增齡相關(guān)的心肌纖維化及細(xì)胞凋亡過程。這些與增齡相關(guān)的非編碼RNA可能是改善增齡性心功能下降及心衰的重要治療靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步探索研究[32]。

4 增齡相關(guān)心衰的新興治療措施

4.1 新型藥物治療

如前所述，增齡過程中伴隨著以交感神經(jīng)和RAAS過度激活為主要表現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌失衡，因此靶向β受體及RAAS阻斷的藥物理論上具有治療增齡性心衰的效果。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，具有血管緊張素Ⅱ1型受體阻斷和腦啡肽酶抑制的雙重作用[33]。經(jīng)典的PARADIGM-HF頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦替代依那普利可使HFrEF患者的心血管死亡或心衰再住院治療的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低20%[34]。國內(nèi)研究同樣顯示沙庫巴曲纈沙坦相較于貝那普利能改善老年HFrEF患者左心功能和左心室重構(gòu)[35]。然而評(píng)估沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦單藥治療HFpEF患者心血管死亡及心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)的PARAGON-HF試驗(yàn)結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦能夠降低13%的主要復(fù)合終點(diǎn)事件，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.87，95%CI0.75～1.01，P=0.06)，亞組分析結(jié)果表明，在女性和低射血分?jǐn)?shù)(45%～57%)人群中，沙庫巴曲纈沙坦組患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著下降[36]。

4.2 線粒體移植

除產(chǎn)生能量外，線粒體還參與多種重要的細(xì)胞功能，如鈣穩(wěn)態(tài)、調(diào)控細(xì)胞凋亡、產(chǎn)生ROS、鐵硫蛋白的生物合成和組裝、細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)代謝等[37]。心衰時(shí)線粒體功能障礙既導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量供應(yīng)不足，又通過產(chǎn)生ROS等破壞心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，因此將自體健康細(xì)胞或干細(xì)胞產(chǎn)生的線粒體移植到病變心肌組織可能有助于維持心肌細(xì)胞存活。幾項(xiàng)臨床前研究分別從胸大肌中提取線粒體，注射到缺血/再灌注動(dòng)物模型的心臟中，結(jié)果顯示線粒體移植可減輕心肌細(xì)胞凋亡、減少梗死面積并降低肌酸激酶同工酶MB和肌鈣蛋白I水平，但移植的線粒體僅能存活4周[38,39]。波士頓兒童醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)探索性臨床研究納入5例心臟手術(shù)后出現(xiàn)缺血再灌注心肌功能障礙的兒童患者，從患者腹直肌中提取線粒體注射到受損心肌，結(jié)果顯示4例(80%)受試者心室功能有所改善，成功脫離了體外膜肺氧合支持，隨訪中有2例患者因循環(huán)、呼吸衰竭等原因死亡[40]。目前臨床應(yīng)用線粒體移植技術(shù)尚有許多挑戰(zhàn)。首先值得研究的是要確保移植線粒體的數(shù)量、純度、存活能力及具有功能活性，并盡量無創(chuàng)、高效地移植至病變組織；其次，最佳的注射線粒體靶數(shù)量值得探討；此外，由于患者自體健康的線粒體數(shù)量往往有限，異源線粒體移植的有效性也尚待評(píng)估[37]。

4.3 生活方式干預(yù)

增齡過程伴隨著低度的炎癥反應(yīng)，研究顯示傳統(tǒng)的地中海飲食和終止高血壓膳食療法飲食能減輕機(jī)體的炎癥狀態(tài)，對(duì)于心血管衰老具有保護(hù)作用[41]。此外，限制熱量攝入、補(bǔ)充充足的營養(yǎng)素，以及定期鍛煉、減壓和避免吸煙，也是減緩心血管衰老的有力工具[42]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，增齡本身即可造成心肌病理損害，引起心臟結(jié)構(gòu)、功能進(jìn)行性下降，導(dǎo)致心衰發(fā)生及發(fā)展。增齡性心衰的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，涉及多種病因和病理生理機(jī)制，各機(jī)制之間也存在相互影響，仍需進(jìn)一步深入探索具體分子生物學(xué)機(jī)制。盡管目前標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療和器械植入已經(jīng)明顯改善心衰患者預(yù)后，但仍需對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，期待未來更多的治療方式進(jìn)一步降低患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。