陳凱飛 謝柏勝 楊勇* 包彬楠 李思瑤

作者單位：310000 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院

1 病例資料

患者，男，17歲，學(xué)生，以“胸悶氣急7天”為主訴入院。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院B超示：左側(cè)胸腔大量積液。入院查體：全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，右肺呼吸音清，左肺呼吸音偏低，未聞及明顯干濕性啰音，心率101次/分，腹平軟，無壓痛、反跳痛，腸鳴音正常，肝脾肋下未及，未及移動性濁音，雙腎區(qū)叩擊痛陰性，雙下肢不腫。入院后輔助檢查：腫瘤標(biāo)志物，糖類抗原125 211 U/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）208.9 U/mL；胸腔穿刺引流，胸水紅色，渾濁，李凡他試驗弱陽性，白細(xì)胞95×106/L；胸腹水，糖4.47 mmoL/L，蛋白52 g/L，乳酸脫氫酶1723 U/L，淀粉酶36 U/L，腺苷脫氨酶 11.00 U/L；支氣管鏡提示支氣管炎癥性改變；胸部增強(qiáng)CT示，左側(cè)胸腔巨大占位，伴左側(cè)大量積液，考慮胸膜來源惡性腫瘤；左肺穿刺活檢標(biāo)本病理結(jié)果提示，小細(xì)胞惡性腫瘤伴較多壞死，傾向Ewing肉瘤；免疫組化，S100-、CD56+、NSE+、CgA-、CD99+、Vim+、CK-、TTF-1-、Des-、CD45提示有個別淋巴細(xì)胞，CD20及CD79a-示有個別B淋巴細(xì)胞、CD3及CD45RO-示有個別T淋巴細(xì)胞，TIA-1-、LMP-1-、P53陽性增強(qiáng)、Ki-67+/60%、傾向Ewing肉瘤/PNET。肺部增強(qiáng)CT示，左側(cè)胸腔內(nèi)見團(tuán)塊狀軟組織密度影，形態(tài)規(guī)則，最大直徑約12.2 cm，與胸膜分界不清，左側(cè)胸膜另見多發(fā)小結(jié)節(jié)狀凸起，增強(qiáng)掃描見強(qiáng)化改變，左側(cè)胸腔見大量液性密度影，左肺明顯受壓膨脹不全；PET-CT示，左側(cè)胸腔巨大軟組織腫瘤或肉瘤可能性大，左上肺和下肺外壓性肺不張，左側(cè)胸腔積液，兩側(cè)肺門和縱膈主塊伴左側(cè)臟層和壁層胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)，PDG代謝異常增高，考慮胸膜起源惡性腫瘤，胸膜間動脈弓旁小淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝未見異常增高，考慮炎性淋巴結(jié)。穿刺活檢病理示：Ewing肉瘤，腫瘤細(xì)胞呈小圓形或短梭形，核大深染，胞質(zhì)少，呈結(jié)節(jié)狀，伴有凝固壞死?；颊哂谕庠盒蠽DC/E（硼替佐米、地塞米松、環(huán)磷酰胺/依托泊苷）引導(dǎo)期化學(xué)治療8次，達(dá)部分緩解。2019年9月30日在全麻下行胸腔鏡手術(shù)，左胸腔腫瘤全切除，10月2日經(jīng)左側(cè)肋膜局部放射治療4，500 cGy/25日加上主要腫瘤劑量加強(qiáng)至5，080 cGy/28日（11月6日至12月6日），放射治療期間同時配合VDC化療 1次（10月16日）及IE 2次（11月1日及11月22日），接續(xù)輔助性化療IE 2次（2019年12月16日及2020年1月6日），后患者暫停治療，居家休息。半年后電話隨訪，家屬告知患者腫瘤再次復(fù)發(fā)，目前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行綜合治療，具體治療方案未能獲悉。

2 討論

尤文肉瘤腫瘤家族（ESFT）是一組小圓細(xì)胞腫瘤的名稱，包含尤文肉瘤（ES）、骨外尤文肉瘤（EES）和原始神經(jīng)外胚層瘤（PNT）三種，三者的免疫組化有相似特征，目前研究普遍認(rèn)為它們同源于神經(jīng)外胚葉，只是分化方向不同。絕大多數(shù)ESFT患者含有特征性的染色體易位，最多見的易位是 t（11；22）（q24；q12），其編碼融合蛋白EWS/FLI1 是ESFT 發(fā)生、發(fā)展的主要因素［1］。尤文家族腫瘤好發(fā)于青少年，20歲左右的發(fā)病率最高，以男性多見［2］，而骨外尤文肉瘤的發(fā)病率極低，約占所有肉瘤的1%。胸腔內(nèi)原發(fā)骨外尤文肉瘤則更是少見，該病具有侵襲性強(qiáng)、確診難度大、惡性程度高、腫塊生長速度快、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移頻繁、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差等特點。本例患者經(jīng)綜合治療后半年即復(fù)發(fā)，可見骨外尤文肉瘤惡性程度之高。

2.1 診斷 胸腔內(nèi)原發(fā)骨外尤文肉瘤的早期臨床診斷非常困難，由于缺乏足夠的臨床及病理診斷經(jīng)驗，常最終導(dǎo)致誤診或漏診。本瘤需結(jié)合病理檢查、免疫組化及細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)才能明確診斷。

2.1.1 臨床表現(xiàn) 胸腔內(nèi)原發(fā)骨外尤文肉瘤患者的早期癥狀不明顯，會以刺激性咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸痛等非特異性癥狀為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)與腫瘤部位、大小、發(fā)展階段、有無并發(fā)癥或轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。若腫塊較大，引起的占位效應(yīng)可波及胸膜，導(dǎo)致胸腔積液，引起胸背部不適，可伴隨呼吸困難、乏力等癥狀［3-6］。本瘤還可轉(zhuǎn)移至其他器官系統(tǒng)，累及部位出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征。

2.1.2 輔助檢查 部分研究發(fā)現(xiàn)，骨外尤文肉瘤患者腫瘤標(biāo)志物中NSE及LDH可增高［7］，本例患者便是如此。張林林等［8］報道的7例原發(fā)于腎臟的尤文家族肉瘤病例中，僅有2例患者的LDH升高，故認(rèn)為LDH升高對尤文肉瘤的診斷沒有特異性。所以在臨床診療中遇到年輕患者表現(xiàn)為胸腔內(nèi)大腫塊而無明顯的原發(fā)性胸外疾病時，應(yīng)將尤文氏肉瘤作為鑒別診斷之一［9］。CT下本瘤多表現(xiàn)為胸腔內(nèi)軟組織密度腫塊影，腫塊大小1.5 cm～9 cm不等，較大的腫物基底較寬，邊緣大部分清晰光滑，少見毛刺，內(nèi)部密度多不均，可含液化壞死灶，可侵襲臨近胸壁、破壞臨近肋骨，可見腫物與臨近胸壁呈斑片狀融合。腫物也可侵襲臨近的肺動脈或肺靜脈，甚至沿著葉間裂跨葉種植，累及鄰近肺葉。常見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CT下可見相應(yīng)轉(zhuǎn)移部位的腫大淋巴結(jié)。CT檢查對于后續(xù)治療方案及手術(shù)方式的選擇具有指導(dǎo)意義。

2.1.3 病理檢查 穿刺活檢或術(shù)后病理組織檢查大多顯示腫瘤細(xì)胞呈卵圓形，彌漫性排列，大小較為一致，核仁細(xì)小不明顯，間質(zhì)血管豐富，染色質(zhì)呈顆粒狀，呈不規(guī)則或巢狀分布，部分細(xì)胞存在異型性。在所查文獻(xiàn)中，所有標(biāo)本免疫組化中的CD99均呈陽性表達(dá)，F(xiàn)LI-1蛋白的高表達(dá)對于尤文肉瘤也有重大的參考價值。張林林等［8］報道的原發(fā)于腎臟的尤文家族肉瘤的病例中，所有患者的FLI-1表達(dá)均為陽性。此外，NF、Syn、NSE高表達(dá)也可作為診斷尤文肉瘤的相對特異性指標(biāo)。綜合文獻(xiàn)報道，對于有穿刺適應(yīng)癥的病例，提倡盡早采取必要的有創(chuàng)檢查，盡早獲取精確的病理診斷，可有效降低誤診率，幫助患者獲得及時、有效的治療，也可提升預(yù)后。目前，尤文肉瘤還沒有類似其他惡性腫瘤完整明確的TNM分期體系，現(xiàn)有的分期一般根據(jù)患者有無出現(xiàn)轉(zhuǎn)移分為局限期和廣泛期［10］。

2.2 治療 尤文肉瘤治療首選以手術(shù)治療為主的綜合治療方案，包括術(shù)前新輔助化療，術(shù)后輔以化療、放療、靶向藥物治療及上述各方案的聯(lián)合應(yīng)用。若條件尚允許，對于難以手術(shù)完全切除的病灶，推薦在手術(shù)前采用新輔助化療的手段，消除微小病灶，縮小局部腫物的大小，同時盡可能明確原發(fā)腫瘤的邊界，使病理標(biāo)本獲得陰性邊緣的幾率增加。術(shù)后繼續(xù)輔以化療，尤文肉瘤首選化療方案為CAV（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿）方案和IE（異環(huán)磷酰胺、依托泊苷）方案［11］。化療一般需要28～49周，具體化療周期及化療次數(shù)取決于化療方案、單次化療劑量和患者的身體狀況，并同時進(jìn)行常規(guī)的定期隨訪［12］。但具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者即使進(jìn)行大劑量化療并進(jìn)行干細(xì)胞再灌，其長期治愈率仍不到30%［13］。對于病理標(biāo)本顯示切緣仍為陽性的患者，若有可能，應(yīng)再次進(jìn)行外科手術(shù)，將殘留的腫瘤組織進(jìn)一步切除。岳振營等［5］報道的1例肺原發(fā)性尤文肉瘤，患者確診胸腔內(nèi)原發(fā)骨外尤文肉瘤并多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因患者腫瘤巨大且靠近肺門無法通過手術(shù)切除，確診后進(jìn)行了2個月的化療，該病例的近期療效尚可，目前仍在隨訪中。

尤文肉瘤對放療較為敏感，局限性的尤文肉瘤，尤其是無法手術(shù)完全切除腫瘤的患者和無法化療或化療療效不佳的患者，放療可以作為聯(lián)合方案的治療手段之一。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)已涌現(xiàn)出各種新型的放療材料及技術(shù)，在一項包含34例尤文肉瘤病例的研究中，采取術(shù)中電子束放療的方法取得了較好的效果，其5年腫物局部控制率、無事件生存率和總生存率分別達(dá)到74%、57%、68%［14］。近年來，國內(nèi)外的醫(yī)者逐漸將靶向藥物應(yīng)用于尤文肉瘤患者的治療，其對正常組織的影響較小，研究熱點主要集中在EWS/FLI1，然而其近遠(yuǎn)期效果仍需進(jìn)一步的研究來論證。而綜合治療的5年生存率可達(dá)60%～70%，較單一治療方案的患者有明顯提升［15］。彭柔君等［10］所做的92例初治尤文氏肉瘤家族腫瘤綜合治療療效和生存分析指出，綜合治療可明顯改善局限期尤文肉瘤患者的近期療效和遠(yuǎn)期生存時間，但伴有轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者的生存率仍處于較低的水平。

3 結(jié)語

綜上，胸腔內(nèi)原發(fā)骨外尤文肉瘤具有診斷難、病程短、進(jìn)展速度快、惡性程度高、病死率高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點。隨著社會生活水平以及醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的提升，本類腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存狀況較前雖已有明顯提升，但仍舊處于較低水平，如何進(jìn)一步提升尤文肉瘤患者的早期診出率，提升患者的近期療效和遠(yuǎn)期生存時間，仍然是醫(yī)學(xué)界面臨的一大難題，亟待進(jìn)一步的醫(yī)學(xué)研究。