吳宏 徐麟皓

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見的睡眠障礙疾病，其主要特征是睡眠過程中上呼吸道阻塞導(dǎo)致的間歇性低氧及睡眠片斷化［1］，不同年齡段均有較高的發(fā)病率，通常還會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［2］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OSA小鼠模型中海馬神經(jīng)元突觸可塑性降低可能是導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的原因之一，但分子機(jī)制仍不明確［3］。目前，臨床上治療OSA最常用的方法是手術(shù)和持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP），但只能夠部分改善患者的認(rèn)知功能障礙，說明OSA患者可能存在不可逆的腦損害。因此，除早識(shí)別、早診斷并采取積極的治療措施外，深入了解OSA導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙發(fā)生的分子機(jī)制，有助于尋求新的治療手段和治療靶點(diǎn)。本文就OSA患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究作以下綜述。

1 OSA患者中認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率

隨著年齡的增長(zhǎng)，OSA的發(fā)病率會(huì)明顯增高，70歲以上人群的發(fā)病率高達(dá)66.7%［4］。同時(shí)，OSA患者出現(xiàn)明顯認(rèn)知功能障礙的比率也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而升高。研究表明，40歲左右的OSA患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的比率為26%［5］，60歲以上的OSA患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的比率為35.9%，明顯高于同年齡段的非OSA患者［6］。

2 OSA患者認(rèn)知功能障礙的臨床表現(xiàn)

主要表現(xiàn)在注意力、警覺性、記憶力、精神運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和執(zhí)行功能等方面。關(guān)于注意力和警覺性，與健康人群相比，OSA患者在受試任務(wù)中會(huì)出現(xiàn)更多的失誤，需要更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，比如模擬駕駛，OSA患者需要更多的時(shí)間來執(zhí)行另一項(xiàng)認(rèn)知任務(wù)［7］，而且警覺性的降低會(huì)增加機(jī)動(dòng)車事故發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［8］。另有研究表明，兒童 OSA 患者的注意力較差，在上課時(shí)難以長(zhǎng)時(shí)間集中注意力，成績(jī)差于同齡兒童［9］。關(guān)于執(zhí)行能力，是指一個(gè)人能夠以一種適應(yīng)性的方式對(duì)情況作出反應(yīng)，并成功的從事獨(dú)立行為，包括行為抑制、心理靈活性、工作記憶、推理和解決問題的能力［10］。OSA患者的執(zhí)行能力出現(xiàn)缺陷時(shí)，表現(xiàn)為工作記憶能力下降，社會(huì)關(guān)系處理困難，工作表現(xiàn)不佳，情緒調(diào)節(jié)困難等［11］，會(huì)大大限制個(gè)人職業(yè)能力的發(fā)展。當(dāng)OSA患者出現(xiàn)語(yǔ)言和視覺信息記憶能力下降時(shí)，特別是在視覺空間情景記憶任務(wù)中，會(huì)表現(xiàn)出遲發(fā)性的回憶損傷［12］。

3 OSA導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素

目前，引起OSA患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素主要有上氣道解剖學(xué)異常、肥胖、性別、年齡、種族以及遺傳等。

3.1 上氣道解剖學(xué)異常 包括軟腭過長(zhǎng)且松弛、懸雍垂擴(kuò)大、咽部氣道間隙減小、扁桃體肥大和下頜較短且垂直等幾個(gè)方面［13］，都能夠誘導(dǎo)上呼吸道阻塞，導(dǎo)致OSA疾病的發(fā)生。

3.2 性別 不同國(guó)家和地區(qū)的流行病調(diào)查結(jié)果顯示，OSA的男性患病率明顯高于女性［14］，但機(jī)制未完全闡明，激素因素被認(rèn)為是導(dǎo)致OSA患病率性別差異的主要因素。絕經(jīng)后接受激素替代療法的婦女與未接受激素替代療法的婦女比較，OSA的患病率降低40%～50%［15］。另有研究表明，睪丸激素可以增加中樞系統(tǒng)對(duì)二氧化碳的化學(xué)反射反應(yīng)，使得神經(jīng)元對(duì)二氧化碳的敏感性增加，導(dǎo)致神經(jīng)元在低氧環(huán)境更易受到損傷［16］。

3.3 肥胖 肥胖人群中50%～60%患有OSA，并且體重每增加10%，患OSA的風(fēng)險(xiǎn)將提高6倍［17］，主要是因?yàn)榉逝謺?huì)影響上呼吸道解剖和功能的異常。首先，肥胖可促進(jìn)氣道內(nèi)和周圍軟組織結(jié)構(gòu)的擴(kuò)大，顯著促進(jìn)咽部氣道狹窄［18］，下頜骨、舌頭和軟腭中過多的脂肪沉積可導(dǎo)致上呼吸道狹窄，進(jìn)而增加OSA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其次，腹部脂肪的增加可能會(huì)顯著減少睡眠時(shí)的肺容量，導(dǎo)致氣管縱向牽引力和咽壁張力降低，最終引起氣道狹窄［19］。另有研究表明，肥胖患者的外周瘦素水平增加會(huì)誘導(dǎo)瘦素抵抗，可能會(huì)損害穩(wěn)定呼吸所必需的神經(jīng)相互作用，從而增加OSA的發(fā)生幾率［20］。

3.4 年齡 OSA出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的比率會(huì)隨著年齡增加而上升，OSA的發(fā)病率和死亡率也會(huì)隨著年齡的增加而增加，可能是因?yàn)槔夏耆说臍獾栏菀姿?，與高齡人群組織中膠原蛋白流失導(dǎo)致覺醒閾值降低相關(guān)［21］。

3.5 種族及遺傳 流行病學(xué)研究表明，黑人和亞裔人群患OSA的幾率高于白人［22］，南亞人群的OSA患病率明顯高于歐洲人，并且可能患有更嚴(yán)重的OSA［23］，說明不同種族人群的OSA患病率不一致，但其潛在機(jī)制尚未闡明，可能與不同人群的顱面結(jié)構(gòu)存在差異密切相關(guān)，是決定上呼吸道塌陷的一個(gè)因素［24］。

4 OSA患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制

OSA患者認(rèn)知功能障礙可能是間歇性低氧、睡眠片段化、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激以及細(xì)胞凋亡等多種因素共同導(dǎo)致的后果。其中，間歇性低氧、睡眠片段化是OSA發(fā)病的兩個(gè)重要病理過程，可導(dǎo)致日間嗜睡，并與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

4.1 間歇性低氧 是OSA患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的主要原因之一。間歇性低氧所導(dǎo)致的直接后果是低氧血癥，臨床腦成像研究證實(shí)低氧血癥可使OSA患者的額葉、海馬等多個(gè)腦區(qū)白質(zhì)發(fā)生萎縮［25］。在間歇性低氧的情況下，OSA患者腦部血管的血流速度加快，長(zhǎng)時(shí)間過高的血流流速會(huì)導(dǎo)致小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起小血管中血流速度減慢，繼而導(dǎo)致小血管的低灌注壓和部分腦區(qū)的供氧供血不足［26］。一旦出現(xiàn)供氧供血不足，會(huì)引起細(xì)胞各種應(yīng)激反應(yīng)，包括多種轉(zhuǎn)錄因子以及多條信號(hào)通路激活。長(zhǎng)時(shí)間的供氧供血不足，這些信號(hào)通路會(huì)帶來一系列不可逆的損傷，如神經(jīng)血管損傷、細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡。本課題組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，間歇性低氧能夠使海馬突觸可塑性降低，這與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡有關(guān)［27］。

4.2 睡眠片段化 研究表明，OSA患者夜間總睡眠時(shí)間減少，覺醒次數(shù)增加，I、II期淺睡眠明顯增多，III、IV期深睡眠和REM期睡眠明顯縮短［28］，出現(xiàn)睡眠片段化現(xiàn)象。一般來說，深睡眠和REM期持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，短時(shí)記憶力、學(xué)習(xí)能力越強(qiáng)。功能性磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，日間嗜睡和夜間容易覺醒的患者海馬、扣帶回、丘腦和額葉皮層的神經(jīng)代謝水平降低，灰質(zhì)體積減少，而這些區(qū)域與記憶和執(zhí)行功能密切相關(guān)［29］。另有研究發(fā)現(xiàn)，REM期失常以及日間嗜睡會(huì)誘導(dǎo)大腦皮層中淀粉樣物質(zhì)的生成，引發(fā)阿爾茨海默?。?0］，OSA患者出現(xiàn)阿爾茨海默病的比例是同年齡非OSA患者的5倍［31］。老年OSA患者的腦淀粉樣物質(zhì)生成和Tau蛋白磷酸化增加，改善夜間的睡眠狀態(tài)后能夠減少淀粉樣物質(zhì)的生成，說明睡眠片段化與老年癡呆的發(fā)生存在一定聯(lián)系。

4.3 神經(jīng)炎癥反應(yīng) 長(zhǎng)時(shí)間的間歇性低氧能夠?qū)е卵装Y基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變，使得C反應(yīng)蛋白、核因子κB、TNF-α以及IL-8等炎癥標(biāo)記物的表達(dá)增加［32］。小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是這些炎癥因子的主要來源。低氧環(huán)境能夠刺激小膠質(zhì)細(xì)胞激活，釋放白細(xì)胞介素、一氧化氮以及其他潛細(xì)胞毒性分子，從而加劇神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡和突觸可塑性的下降［33］。研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者腦干組織中小膠質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體增加，而Toll樣受體與血管性癡呆有關(guān)［34］。同樣，長(zhǎng)時(shí)間的間歇性低氧刺激，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡，而抑制晚期糖基化終產(chǎn)物/核因子κB通路的激活能夠減少膠質(zhì)細(xì)胞的增生，提高神經(jīng)元的存活。WANG等［35］發(fā)現(xiàn)p38-MAPK信號(hào)通路也參與間隙性低氧模型下星型膠質(zhì)細(xì)胞的激活。膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，能夠透過血腦屏障激活血液中的白細(xì)胞和血小板，而這些細(xì)胞能夠加速動(dòng)脈粥樣硬化［36］。而長(zhǎng)時(shí)間的血管血流受阻，神經(jīng)元合成蛋白質(zhì)的速率降低，使得有效突觸數(shù)目和增加速度減慢，導(dǎo)致突觸可塑性降低，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。

4.4 氧化應(yīng)激 臨床研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者線粒體電子傳遞鏈中的NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶和一氧化氮合酶等許多氧化酶功能發(fā)生異常，會(huì)導(dǎo)致大量的活性氧產(chǎn)生，繼而對(duì)蛋白質(zhì)和DNA發(fā)生損傷［37］。一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，OSA患者血漿中黃嘌呤/次黃嘌呤濃度顯著升高，且與認(rèn)知功能下降的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［38］。此外，氧化應(yīng)激會(huì)加劇交感神經(jīng)激活和炎癥反應(yīng)，在三者的共同作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。另一方面，氧化應(yīng)激能夠降低細(xì)胞內(nèi)抗氧化能力，SOD作為生物體內(nèi)最重要的抗氧化劑，可以維持細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)。臨床案例和動(dòng)物模型中都發(fā)現(xiàn)了腦組織中SOD活性降低［27，39］，低活性SOD會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化代謝產(chǎn)物不能夠及時(shí)清除，使得細(xì)胞發(fā)生損傷。

4.5 腦細(xì)胞凋亡 OSA所引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域，這些區(qū)域正是處理信息、記憶及信號(hào)傳遞的重要部位。間歇性低氧能夠誘導(dǎo)小鼠海馬CA1區(qū)和皮質(zhì)中神經(jīng)元凋亡數(shù)目明顯增加，空間學(xué)習(xí)記憶能力受損［40］。大量研究證實(shí)，許多細(xì)胞因子和通路都參與間歇性低氧環(huán)境下神經(jīng)元凋亡，有研究認(rèn)為環(huán)AMP反應(yīng)元件結(jié)合（CREB）起著關(guān)鍵作用。在間歇性低氧的情況下，CREB磷酸化程度和活性都會(huì)顯著降低，而轉(zhuǎn)錄因子CERB的失活能夠使活化半胱天冬酶-3蛋白增多［41］。其他因子也可能參與間歇性低氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hif-1α）是細(xì)胞適應(yīng)缺氧的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，間歇性低氧條件下脯氨酰羥化酶被抑制，HIF-1α蛋白表達(dá)增多，從而促進(jìn)大量活性氧的生成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［42］；腦源性神經(jīng)因子（ BDNF）作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的一員，對(duì)神經(jīng)元的存活也起著關(guān)鍵作用，研究表明間歇性低氧能夠使BDNF的表達(dá)顯著降低，而增加BDNF的表達(dá)可以提高突觸可塑性并降低細(xì)胞凋亡［43］。

5 OSA患者認(rèn)知功能障礙的治療

5.1 持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP） 主要通過佩戴面罩，在睡眠期間將持續(xù)的正壓氣流送入患者氣道從而防止上呼吸道阻塞。KANBAY等［44］發(fā)現(xiàn)CPAP能夠明顯改善認(rèn)知能力。其次，CASTRONOVO等［45］發(fā)現(xiàn)經(jīng)過12個(gè)月的CPAP治療能夠可逆性減輕大腦損傷，重塑大腦形態(tài)，恢復(fù)患者的記憶、注意力和執(zhí)行功能。FERINI等［46］發(fā)現(xiàn)OSA患者經(jīng)CPAP治療僅15天，其注意力、空間記憶能力和運(yùn)動(dòng)速度的改善效果與CPAP治療4個(gè)月的效果相同，說明CPAP治療時(shí)間長(zhǎng)短與認(rèn)知改善水平之間不存在正相關(guān)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)CPAP的治療時(shí)間與語(yǔ)言記憶評(píng)分增加的程度有量效關(guān)系［47］。CPAP除了可以改善患者的認(rèn)知功能外，還可以通過改善睡眠質(zhì)量積極調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)，雖然效果好、見效快，但臨床的使用頻率并不高。因?yàn)镃PAP療法需要患者在夜間睡眠過程中佩戴鼻罩或面罩，產(chǎn)生的不適感會(huì)降低患者依從性，且并非對(duì)所有OSA患者有效，尤其是輕度OSA。還有65%～80%的患者進(jìn)行CPAP治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)不規(guī)范使用儀器以及中斷治療的現(xiàn)象［13］。

5.2 減肥 肥胖是OSA的最大危險(xiǎn)因素，肥胖程度與OSA發(fā)病率呈正相關(guān)［48］，所以減肥也是治療OSA的一種常用方法。DOBROSIELSKI等［49］研究證實(shí)，重度OSA的超重患者接受低熱量攝入治療3個(gè)月后，氧飽和度指數(shù)顯著升高，AHI指數(shù)隨著體重減輕亦有所改善。

5.3 口腔矯正 主要是指通過口腔矯治器如下頜骨推進(jìn)裝置來改善腭咽的形狀，增強(qiáng)鎖骨肌群的收縮力以擴(kuò)大上呼吸道，降低睡眠過程中上呼吸道阻塞的風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)，口腔矯正能夠明顯改善AHI指數(shù)，提高睡眠質(zhì)量和工作記憶能力［50］。由于口腔矯治器的佩戴舒適度好，患者樂于接受，且改善呼吸變量（如AHI）的效果優(yōu)于CPAP治療。

5.4 外科手術(shù) 懸雍垂腭咽成形術(shù)（UPPP）及其改良術(shù)式治療中重度OSA效果顯著。尤其是因扁桃體肥大阻塞咽氣道的患者，建議手術(shù)治療。手術(shù)治療能夠減少神經(jīng)炎癥的發(fā)生，減少白細(xì)胞凋亡，從而恢復(fù)大腦結(jié)構(gòu)和功能［51］。然而，手術(shù)治療可能存在復(fù)發(fā)問題，術(shù)后必須定期隨訪，若手術(shù)失敗則采用CPAP治療。

5.5 藥物治療 目前，僅有中樞神經(jīng)興奮劑莫達(dá)非尼可作為OSA的輔助治療藥物，它對(duì)提高患者的記憶、注意力和警覺性有一定作用，但長(zhǎng)期的效果和毒副作用還不明確。然而，本課題組前期研究已發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抑制劑可以通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活，減少神經(jīng)元的凋亡，從而提高海馬突觸可塑性。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上，部分OSA患者存在認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響日常的工作和學(xué)習(xí)，還會(huì)大大提高機(jī)動(dòng)車事故和癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，老年OSA患者發(fā)展成為帕金森病的幾率高達(dá)60%，給患者及其家人、社會(huì)帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。上呼吸道阻塞導(dǎo)致的間歇性低氧和睡眠片段化是造成OSA患者認(rèn)知功能障礙的兩個(gè)主要原因，也與其他病理發(fā)生過程有著密切關(guān)系，而OSA患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。臨床上，CPAP 治療可以明顯改善OAS的認(rèn)知功能，但患者依從性較低，還有減肥、口腔矯正、手術(shù)等其他治療手段，然而部分患者雖經(jīng)積極治療，某些認(rèn)知障礙仍不能恢復(fù)。因此，早期及時(shí)干預(yù)治療進(jìn)而防止OSA患者發(fā)生認(rèn)知障礙具有重要意義 。