馬群 李秀娟 趙君 張新萍*

作者單位：1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）（271000）

2. 山東省泰安市中心醫(yī)院影像科

3. 山東省泰安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

1 概 述

PD 是僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的第二大老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其特征是黑質(zhì)-多巴胺神經(jīng)元丟失，進(jìn)而導(dǎo)致常見的運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)還累及一些非多巴胺能系統(tǒng)或核團(tuán)，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、感覺障礙、睡眠障礙、焦慮抑郁等一系列的非運(yùn)動(dòng)癥狀（nonmotorsymp?toms，NMS），其中最常見的NMS 是認(rèn)知功能損害。20.2%的PD 患者在新近診斷時(shí)就患有輕度認(rèn)知障礙（PD-MCI），另外28.9%的不伴有認(rèn)知功能障礙的PD 患者（PD-NC）在5 年的研究期間發(fā)展為PD-MCI，39.1%的PD-MCI 患者在5年的研究期間進(jìn)展為帕金森病癡呆（PDD）［1］。目前帕金森病認(rèn)知功能損害的發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷方法多局限于量表評(píng)估，因此很多學(xué)者傾向于尋求更客觀、準(zhǔn)確的認(rèn)知評(píng)價(jià)方法如電生理檢查、影像學(xué)檢查等。多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)檢查在PD 認(rèn)知功能損害中發(fā)揮著重要的作用［2-5］。PD 病人出現(xiàn)認(rèn)知改變及認(rèn)知損害程度與腦結(jié)構(gòu)、腦代謝有一定的相關(guān)性。因此多模態(tài)影像學(xué)檢查對(duì)診斷PD 認(rèn)知功能損害有著美好的前景。

2 PD 認(rèn)知功能損害在MRI 方面的研究

2.1 基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（voxel-based morphome?try，VBM） VBM 可定量檢測(cè)出腦組織各組分的密度、體積，從而量化分析腦形態(tài)學(xué)上的異常，已越來越多的用于認(rèn)知功能障礙的研究［6］。與PD-NC 相比，PD-MCI 的顳葉、頂葉和額葉皮層萎縮變薄，PDD 在參與PD-MCI 的區(qū)域表現(xiàn)出更廣泛的萎縮［7］。Xu 等［8］用AES-SDM 進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)：與PD-NC 相比，PD-MCI 患者左顳上葉、左島葉和左額葉腦灰質(zhì)體積（GMV）降低，PDD 患者雙側(cè)顳上葉向海馬延伸，左額葉GMV 明顯降低，提示額葉邊緣顳區(qū)GMV 降低是PD 認(rèn)知功能下降的主要特征，前額葉顳區(qū)GMV 單側(cè)向兩側(cè)發(fā)展是PD-MCI 向PDD 發(fā)展的可能標(biāo)志。

2.2 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI） DTI通過測(cè)量水分子在神經(jīng)纖維中的彌散程度來評(píng)估大腦白質(zhì)纖維束的方向和完整性。平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）和各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）是DTI 常用的兩個(gè)量化指標(biāo)，可分別對(duì)水分子沿白質(zhì)束流動(dòng)的大小和方向進(jìn)行定量分析。在多個(gè)水平可觀察到PD-MCI 患者腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接的改變，發(fā)生連接破壞的區(qū)域主要在額頂區(qū)、基底神經(jīng)節(jié)區(qū)和島葉，使用DTI成像可對(duì)全腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，探索與PD 認(rèn)知下降相關(guān)的結(jié)構(gòu)連接異常，用于PD-MCI的早期診斷、進(jìn)展、評(píng)估治療效果［9］。將DTI 運(yùn)用于檢測(cè)PD患者對(duì)于診斷PD 認(rèn)知障礙具有十分美好的前景。DTI 有可能成為反映PD認(rèn)知損害的無創(chuàng)生物標(biāo)志物［10］。

2.3 功能磁共振成像（fMRI） 靜息狀態(tài)功能磁共振成像（resting state functional MRI，rs-fMRI）利用血氧水平依賴性對(duì)比，探索構(gòu)成靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)（RSN）的功能相關(guān)皮質(zhì)區(qū)域之間的腦連接性。PD 患者認(rèn)知功能障礙與認(rèn)知相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的連通性降低有關(guān)，其中以大腦的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）最為突出［11］。在疾病進(jìn)展過程中，以大腦后部為主的多個(gè)腦區(qū)，會(huì)逐漸失去靜息狀態(tài)的功能連接，支持了功能連接性降低在認(rèn)知功能減退中的病理生理作用。Amboni 等［12］發(fā)現(xiàn)DMN 連接性改變?cè)谌魏握J(rèn)知狀態(tài)下都是PD 患者的特征，而在沒有可檢測(cè)到的結(jié)構(gòu)變化的情況下，額頂葉網(wǎng)絡(luò)的功能斷開可能與PD 中的MCI 有關(guān)。Chen 等［6］研究表明PD認(rèn)知功能下降與前額葉皮質(zhì)和顳葉的結(jié)構(gòu)和功能損害有關(guān)，并提出可聯(lián)合rs-fMRI 和VBM 用于PD-MCI 患者認(rèn)知損害相關(guān)灰質(zhì)異常的研究中?；谌蝿?wù)的功能磁共振成像（task-based fMRI）也稱為事件相關(guān)fMRI，用于研究各種認(rèn)知功能的定位以及不同腦區(qū)與特定認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)。研究表明與認(rèn)知功能正常的PD 患者相比，PD-MCI 患者在執(zhí)行認(rèn)知相關(guān)任務(wù)時(shí)前額葉皮質(zhì)、尾狀核以及運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域的活動(dòng)減少［13］。也有研究發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)紋狀體通路和中腦皮質(zhì)多巴胺能通路與PD 認(rèn)知缺陷有關(guān)［14］。

3 PD 認(rèn)知功能損害在PET 方面的研究

3.1 多巴胺能分子成像 多巴胺能分子成像多應(yīng)用6-18F-L 多巴（FDOPA）等進(jìn)行多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)顯像，目前多用于PD 的診斷與鑒別診斷。在6-18F-DOPA PET 的研究中，額葉18F-DOPA 攝取的變化與早期PD 認(rèn)知障礙有關(guān)，中腦邊緣系統(tǒng)和尾側(cè)多巴胺能系統(tǒng)的功能受損與PDD有一定關(guān)系。Ko 等［15］發(fā)現(xiàn)在正常對(duì)照組執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)，右眶額皮質(zhì)［（11）C］FLB-457 結(jié)合減少表明多巴胺釋放增加，而PD 患者在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)沒有出現(xiàn)任何結(jié)合減少的現(xiàn)象，提示紋狀體外多巴胺在PD 患者執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)過程中起作用。還有研究顯示，島葉皮質(zhì)、扣帶回前部和右側(cè)海馬旁回參與了PD 的記憶障礙和執(zhí)行功能障礙［16］。

3.2 葡萄糖代謝成像 18 氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層成像（18F-FDG PET）為PD 患者腦部代謝模式的研究提供了良好的手段。研究表明小腦、島葉代謝升高、兩側(cè)枕葉代謝減低或可作為診斷PD－MCI 的影像學(xué)標(biāo)志物［2］。Tang 等［17］研究顯示，與PD-NC 患者相比，PD-MCI 患者在額葉、顳葉和海馬旁回的葡萄糖代謝明顯降低，而PDD 患者在額葉、頂葉后部和枕葉的葡萄糖代謝降低程度又明顯高于PD-MCI 患者。Wu 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，除語言外，所有認(rèn)知域評(píng)分均與18F-FDG 代謝相關(guān)，主要發(fā)生在顳頂枕后聯(lián)合相關(guān)皮質(zhì)區(qū)。最近的18F-FDG PET 研究表明，非癡呆PD 患者的后皮質(zhì)功能障礙先于認(rèn)知功能下降和PDD 的發(fā)展［18］。這些研究提示大腦皮質(zhì)后區(qū)包含多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)回路，其葡萄糖低代謝可能與PD 認(rèn)知功能障礙相關(guān)，且代謝降低越明顯、認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。

3.3 膽堿能分子成像 多因素參與了PD 及相關(guān)疾病認(rèn)知功能障礙的發(fā)展，其中包括膽堿能系統(tǒng)受損［19，20］。非癡呆的PD 患者有中度膽堿能功能障礙，PDD 患者在不同的皮質(zhì)區(qū)域表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的膽堿能功能障礙。后皮質(zhì)區(qū)接受來自Meynert 基底核的膽堿能投射，Wu 等［3］在上述研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合對(duì)后皮質(zhì)區(qū)代謝功能受損的觀察，推測(cè)出大腦后皮質(zhì)區(qū)膽堿能失神經(jīng)可能在PD 認(rèn)知損害中起重要作用。

3.4 β 淀粉樣蛋白成像 β 淀粉樣蛋白（Aβ）已成為AD 腦內(nèi)主要病理標(biāo)志性蛋白之一，但目前在PD 認(rèn)知障礙方面的作用尚不明確。Aβ 負(fù)荷在PD-NC 患者和PD-MCI 患者中無明顯差異。與非PD 相關(guān)的MCI 相比，PD-MCI 總體上PIB（Aβ 的放射性配體）陽性率較低［21］。Melzer 等［22］的研究也未發(fā)現(xiàn)Aβ 沉積與PD 認(rèn)知功能損害之間的聯(lián)系，從而推測(cè)β 淀粉樣病變可能并不是大多數(shù)PD 患者認(rèn)知障礙的主要驅(qū)動(dòng)因素。

3.5 Tau 蛋白成像 Tau 蛋白PET 研究大多采用［18F］AV-1451 放射性 配體，少數(shù)使用［11C］PBB 3 和［18F］THK-5351 配體。在PDD 和路易體癡呆（DLB）患者中，皮質(zhì)Tau-PET 攝 取 增 加［23］。Gomperts 等［24］研 究 表 明，與PD-NC 相比，PDD 顳下回和楔前葉［18F］AV-1451 結(jié)合增強(qiáng)明顯。但Tau-PTE 攝取在PD-CN 和PD-MCI 患者無差異［25］。目前，Tau 蛋白PET 研究已在AD、PD 中不斷取得進(jìn)展，其與PD 認(rèn)知障礙的相關(guān)性也值得進(jìn)一步探索。

3.6 小膠質(zhì)細(xì)胞成像 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白18-kDa（TSPO）的PET在理解小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥在多種神經(jīng)退行性疾病中的病理作用方面取得了重大進(jìn)展［26］。研究表明，PDD患者比非癡呆PD 患者表現(xiàn)出更廣泛的皮層小膠質(zhì)細(xì)胞激活，包括前/后扣帶回、紋狀體、額葉、顳葉、頂葉和枕葉皮質(zhì)區(qū)，且這些區(qū)域類似于PDD 患者的糖代謝降低區(qū)，進(jìn)而推測(cè)出小膠質(zhì)細(xì)胞活化可能是PDD 發(fā)病過程中的一個(gè)重要因素［27］。在PD 認(rèn)知障礙患者中，Aβ 沉積與小膠質(zhì)細(xì)胞激活并不是兩個(gè)獨(dú)立存在的過程，小膠質(zhì)細(xì)胞激活的增加在疾病早期可能具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但如果不能與Aβ 的沉積相適應(yīng)，就可能導(dǎo)致進(jìn)一步神經(jīng)變性的發(fā)生［28］。推測(cè)PD 早期炎癥反應(yīng)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化失調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，進(jìn)而發(fā)展為PDD。

4 PD 認(rèn)知功能損害在PET/MR 綜合成像方面的研究

腦部MRI 可顯示特定的萎縮模式，18F-FDG PET 及其它示蹤劑的PET 成像提供了早期和敏感的神經(jīng)組織丟失情況。Hope 等［29］研究表明，PET/MRI 在多種臨床疾病的應(yīng)用中取得了重大進(jìn)展，尤其是在癡呆中的應(yīng)用。腦PET/MR 成像利用其方法學(xué)上的優(yōu)勢(shì)，將解剖學(xué)信息系統(tǒng)地集成到PET 數(shù)據(jù)中，對(duì)PET 數(shù)據(jù)進(jìn)行部分校正，在改善和簡(jiǎn)化PD 認(rèn)知障礙的診斷方面具有巨大的潛力［30］。從目前對(duì)PET/MR 聯(lián)合應(yīng)用的認(rèn)識(shí)來看，該技術(shù)可系統(tǒng)地結(jié)合互補(bǔ)信息，有可能創(chuàng)造新的綜合成像生物標(biāo)記物，成為常規(guī)的一線一站式臨床成像工具。

5 總結(jié)與展望

PD 認(rèn)知功能損害的影像學(xué)研究是一個(gè)多模態(tài)成像技術(shù)相互交叉進(jìn)步的過程，每種成像技術(shù)都有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，MRI 在研究結(jié)構(gòu)、功能連通性方面的作用顯著，PET 的放射性同位素顯像則是研究神經(jīng)化學(xué)改變和反應(yīng)的首選方法。這些影像學(xué)研究提示多巴胺能、膽堿能功能損害，葡萄糖代謝減低、小膠質(zhì)細(xì)胞激活等在PD 認(rèn)知障礙的發(fā)生和發(fā)展中起著共同作用，大腦后皮質(zhì)區(qū)的相關(guān)功能損害在PD 認(rèn)知障礙中的作用尤為顯著。目前結(jié)構(gòu)和功能成像對(duì)PD 認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制、疾病進(jìn)展等方面的研究已有一定突破，隨著醫(yī)療人員的技術(shù)水平不斷提升，更高選擇性、親和力的示蹤劑的發(fā)現(xiàn)以及更系統(tǒng)、全面的成像技術(shù)的應(yīng)用，將更有利于發(fā)現(xiàn)PDD、PD-MCI 早期的腦解剖結(jié)構(gòu)、代謝改變的特點(diǎn)，使得PD 認(rèn)知功能損害的早期預(yù)防、診斷、治療等方面取得更大的進(jìn)展。