馬明瑞 連潔 劉超 婁長杰 綜述 張艷橋 審校

近年來，全球惡性腫瘤患病率持續(xù)升高，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，2018年，全球新發(fā)腫瘤1 800萬，且腫瘤患者死亡率居高不下。在各系統(tǒng)腫瘤中，消化系統(tǒng)腫瘤不僅發(fā)病率居于前列，預(yù)后也相對(duì)較差，特別是食管癌、肝癌及胰腺癌的5年生存率均不超過20%[1]。因此，延長生存期，降低死亡率一直是腫瘤研究的重點(diǎn)。傳統(tǒng)的治療方式包括化療、放療、靶向治療及手術(shù)治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，使腫瘤免疫治療時(shí)代正式拉開序幕。

1免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用機(jī)制及“免疫治療前移”的背景

免疫檢查點(diǎn)(Immune checkpoint)是表達(dá)在免疫細(xì)胞上的分子，用于降低免疫激活程度，防止自身免疫的發(fā)生。但除正常的免疫調(diào)節(jié)外，這些免疫檢查點(diǎn)也可以被腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的物質(zhì)激活，抑制免疫反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞逃過免疫系統(tǒng)的巡視。現(xiàn)研究廣泛的免疫檢查點(diǎn)包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4，CTLA-4)和程序性死亡蛋白1(Programmed cell death-1，PD-1)。CTLA-4是存在于T細(xì)胞上的一種跨膜蛋白，可以競爭性結(jié)合T細(xì)胞共刺激分子CD28的受體，減低它的活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞免疫被抑制[2]。而PD-1/PD-L1通路，包括存在于T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞上的PD-1，及其位于腫瘤細(xì)胞上的配體PD-L1和抗原呈遞細(xì)胞上的PD-L2，PD-1與PD-L1結(jié)合，可以阻止T效應(yīng)細(xì)胞的擴(kuò)增，并且對(duì)抗腫瘤免疫產(chǎn)生抑制作用[3-4]。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過與免疫檢查點(diǎn)或其受體結(jié)合，抵抗這種免疫抑制作用。

免疫治療多數(shù)用于腫瘤治療的后線，如在CSCO指南中，食管癌PD-1抑制劑納入了食管癌二線及以上治療和胃癌三線治療。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑需要調(diào)動(dòng)患者自身免疫的功能殺滅腫瘤細(xì)胞，當(dāng)患者一般狀態(tài)較好時(shí)，免疫功能較強(qiáng)，抗腫瘤能力也會(huì)增加；但經(jīng)過多線治療的患者，免疫能力下降，其獲益也會(huì)降低。并且在治療前，腫瘤中有更多的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和腫瘤抗原，可以激活更強(qiáng)力的腫瘤免疫[5]。因此，患者治療早期，免疫功能較好，腫瘤周邊的免疫環(huán)境也更有利，此時(shí)使用免疫治療效果可能會(huì)更好?！懊庖咧委熐耙啤保丛谀[瘤治療過程中早期應(yīng)用免疫治療，將其從后線前移至新輔助治療或一線治療中。而且，在非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等腫瘤中前線的免疫治療顯示出較好療效[6-7]。這些成果也鼓舞著研究者探索免疫前線治療在消化道系統(tǒng)中的應(yīng)用。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在消化道腫瘤中應(yīng)用現(xiàn)狀及前線治療中的探索

2.1 食管癌

食管癌的病理類型大體可分為兩類，食管鱗癌和食管腺癌，我國食管鱗癌發(fā)病率更高。目前CSCO指南推薦PD-1抗體用于食管癌二線及以上治療[8]，對(duì)于免疫前線治療的探索也逐漸增多，但似乎沒有取得有突破性的成果。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)探究了免疫治療聯(lián)合新輔助放化療治療食管鱗癌的療效，試驗(yàn)共入組28例Ⅰb～Ⅲ期食管鱗癌患者，治療方案為術(shù)前應(yīng)用新輔助放化療聯(lián)合PD-1抗體Pembrolizumab單抗，術(shù)后使用Pembrolizumab單抗治療2年。主要終點(diǎn)為病理完全緩解率(Pathologic complete response，pCR)。結(jié)果顯示，在接受手術(shù)的26例患者中，pCR為46.1%，6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的總生存率分別為89.3%和82.1%。發(fā)生率最高的治療相關(guān)不良事件(Adverse event，AE)是中性粒細(xì)胞減少和肝酶升高[9]。但是有試驗(yàn)提出新輔助放化療時(shí)，食管鱗癌患者pCR為49%[10]。可見新輔助放化療增加PD-1單抗沒有獲得很好的pCR改善，但新輔助應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究才剛剛開始，此試驗(yàn)樣本量小，且沒有證明患者是否會(huì)取得遠(yuǎn)期的生存獲益。

另一項(xiàng)單中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)嘗試應(yīng)用一種國產(chǎn)PD-1抗體camrelizumab單抗聯(lián)合阿帕替尼和紫杉醇+奈達(dá)鉑的化療方案一線治療晚期食管鱗癌[11]。入組的29例患者客觀緩解率(Objective response rate，ORR)和疾病控制率(Disease control rate，DCR)分別為73.1%和96.2%。白細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥是最常見的3/4級(jí)AE。CSCO推薦方案紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑在一項(xiàng)試驗(yàn)中的ORR為66%[12]，這提示PD-1聯(lián)合化療和阿帕替尼方案有可能成為晚期食管鱗癌患者新的治療選擇。正在進(jìn)行中的試驗(yàn)KEYNOTE-590[13]和CheckMate-648[14]均探索晚期食管癌一線治療中使用免疫聯(lián)合治療。我們期待這些研究會(huì)帶來更加振奮的消息。

結(jié)合現(xiàn)有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，食管癌前線應(yīng)用免疫治療的效果似乎沒有取得突破性的進(jìn)展，但現(xiàn)在否定其應(yīng)用的價(jià)值還為時(shí)尚早，未來還需要更多關(guān)于遠(yuǎn)期預(yù)后的數(shù)據(jù)和免疫獲益人群的研究。

2.2 胃食管結(jié)合部腺癌及胃癌

NCCN指南中批準(zhǔn)Pembrolizumab單抗用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)胃癌的二線治療[15]，CSCO指南推薦PD-1單抗用于胃癌的三線治療。胃癌后線應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效獲得肯定，而免疫治療在胃癌一線及新輔助治療中的探索也在如火如荼的進(jìn)行。

KEYNOTE-059試驗(yàn)探索了HER2陰性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌一線使用免疫治療的療效和安全性[16]，此試驗(yàn)包括Pembrolizumab單抗聯(lián)合化療的聯(lián)合治療組和免疫單藥治療組，聯(lián)合治療組的患者中位隨訪時(shí)間為13.8個(gè)月，ORR為60%，其中PD-L1(CPS≥1)陽性人群ORR為73.3%；而Pembrolizumab單抗單藥治療PD-L1陽性的患者，中位隨訪時(shí)間和ORR分別為17.5個(gè)月和25.8%。聯(lián)合治療組對(duì)比單藥治療組的≥3級(jí)AE發(fā)生率為76.0%vs.22.6%，而單藥治療組出現(xiàn)1例因免疫相關(guān)性肺炎致死事件。目前胃癌一線以5-Fu為基礎(chǔ)的化療ORR在40%左右，因此一線應(yīng)用Pembrolizumab抗體聯(lián)合化療治療胃及胃食管結(jié)合部腺癌效果優(yōu)于化療，單藥PD-1抗體，對(duì)于PD-L1陽性的患者也體現(xiàn)出一定療效，并且單藥治療和化療聯(lián)合均耐受良好。所以在早期治療中，免疫治療聯(lián)合化療可能作為腫瘤早期治療的潛在選擇，特別對(duì)于PD-L1陽性患者效果更好。

另一項(xiàng)試驗(yàn)KEYNOTE-062[17]，在KEYNOTE-059的基礎(chǔ)上，單獨(dú)篩選了PD-L1陽性的患者作為觀察對(duì)象，用以評(píng)估Pembrolizumab抗體單藥(簡稱P組)、化療加安慰劑(簡稱C組)以及化療聯(lián)合Pembrolizumab抗體(簡稱P+C組)三種治療方式的效果差異。主要研究終點(diǎn)為CPS≥1患者的總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)，以及CPS≥10患者的OS。首先對(duì)比P組和C組，CPS≥1時(shí)，P組對(duì)比C組獲得了非劣效的結(jié)果，中位OS分別為10.6個(gè)月和11.1個(gè)月，ORR對(duì)比為14.8%vs.37.2%；而在CPS≥10時(shí)，P組則以17.4個(gè)月vs.10.8個(gè)月的優(yōu)勢，顯著優(yōu)于C組，但ORR對(duì)比為25.0%vs.37.8%。對(duì)于P+C組，CPS≥1和CPS≥10的患者ORR分別為48.6%和52.5%。安全性方面，PD-1抗體單藥安全性更高，P+C組3/4級(jí)AE發(fā)生率略高于C組，分別為71%和68%。此試驗(yàn)證明CPS更高的患者使用免疫治療有更好的生存獲益。免疫治療單藥對(duì)比化療并沒有優(yōu)勢，但免疫聯(lián)合治療組，不論CPS的高低均獲得更好的效果，且安全性良好。

除此之外，一項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了國產(chǎn)PD-1單抗[18]，即特瑞普利單抗，單藥或聯(lián)合XELOX方案一線治療晚期胃癌的療效。單藥組獲得了12.1%的ORR及39.7%的DCR，聯(lián)合用藥組為66.7%和88.9%。單藥組中位OS為4.8個(gè)月，且發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷(Tumor mutational burden，TMB)高的患者對(duì)比TMB低的患者OS獲益更明顯(14.6個(gè)月vs.4.0個(gè)月)。在安全性角度，單藥組對(duì)比聯(lián)合治療組≥3級(jí)AE發(fā)生率為22.4%vs.38.9%。說明特瑞普利單抗對(duì)晚期胃癌有一定抗腫瘤作用，與XELOX聯(lián)用時(shí)會(huì)取得更好療效，而高TMB可能是預(yù)測特瑞普利單抗單藥治療效果的相關(guān)指標(biāo)。

正在進(jìn)行中的KEYNOTE-585比較化療聯(lián)合Pembrolizumab單抗新輔助和輔助治療胃或胃食管交界處癌的療效和安全性，它將揭示免疫治療在可切除胃癌患者圍手術(shù)期治療中的作用[19]。

由此可見，免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于胃及胃食管結(jié)合部的前線治療，雖然沒有取得特別振奮人心的結(jié)果，但還是看到了一定的療效，特別是對(duì)于特定人群，如高TMB和CPS評(píng)分高的患者可能會(huì)有更好的效果，且安全性良好，所以隨著研究的不斷進(jìn)展，對(duì)于獲益人群的篩選更精確，以及化療和免疫治療的計(jì)量和方案選擇更精準(zhǔn)，進(jìn)展期或晚期胃及胃食管結(jié)合部的腺癌的免疫治療前移可能是一個(gè)潛在的治療方向。

2.3 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌患者中，dMMR或MSI-H往往標(biāo)志著預(yù)后較好，同時(shí)也預(yù)示著腫瘤對(duì)免疫治療反應(yīng)更好，CSCO指南及NCCN指南均推薦PD-1抗體應(yīng)用于MSI-H或dMMR的患者[20]?，F(xiàn)在研究者致力于探索結(jié)直腸癌免疫治療早期和聯(lián)合應(yīng)用能為患者帶來怎樣的臨床獲益。

CheckMate-142試驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)MSI-H/dMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，一線應(yīng)用雙免疫聯(lián)合治療的試驗(yàn)[21]。本試驗(yàn)中的45例患者一線使用Nivolumab聯(lián)合低劑量Ipilimumab，結(jié)果收獲了60%的ORR和84%的DCR，并有7%的患者達(dá)到完全緩解，12個(gè)月的無進(jìn)展生存率和總生存率分別為77%和83%。有16%的患者出現(xiàn)免疫治療相關(guān)AE，導(dǎo)致7%的患者停藥。這些結(jié)果表明，Nivolumab聯(lián)合低劑量Ipilimumab可以帶來臨床受益，且耐受性良好。

Ipilimumab和Nivolumab雙免疫聯(lián)合用于新輔助治療的試驗(yàn)也取得了很好的臨床效果[22]。40例患者均術(shù)前采用1次小劑量Ipilimumab單抗和2次Nivolumab單抗的治療方式，治療耐受性良好。在35例可進(jìn)行療效評(píng)估的患者中，包括20例dMM和15例錯(cuò)配修復(fù)基因正常(MMR-proficient，pMMR)，dMMR的患者有19例獲得主要病理緩解(Major pathological responses，MPR)和12例pCR。在pMMR腫瘤中，4例出現(xiàn)病理緩解，其中有3例MPR和1例部分緩解，且CD8+PD-1+T細(xì)胞浸潤可預(yù)測pMMR腫瘤的應(yīng)答。此試驗(yàn)結(jié)果顯示，新輔助免疫療法會(huì)為特定晚期結(jié)直腸癌患者帶來臨床獲益。

對(duì)于MSI-H或dMMR的結(jié)直腸癌的研究，免疫治療效果非常讓人感到鼓舞，免疫聯(lián)合治療的效果和安全性也經(jīng)過了臨床驗(yàn)證。但pMMR的患者則獲益甚微，如何提高pMMR患者的獲益及這些患者免疫治療療效預(yù)測相關(guān)的臨床病理特征也需要進(jìn)一步探索。

2.4 胰腺癌

胰腺癌具有特殊的免疫微環(huán)境，胰腺癌細(xì)胞周圍結(jié)締組織增生形成致密的纖維化基質(zhì)、腫瘤組織內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞缺乏、胰腺癌免疫原性不強(qiáng)等。這些獨(dú)特的病理特征導(dǎo)致胰腺癌免疫治療效果欠佳。但考慮到化療可以改變腫瘤免疫狀態(tài)，因此化療與免疫治療的聯(lián)合治療可能有更好的效果。

在胰腺癌一線治療中，一項(xiàng)將CTLA-4抑制劑Tremelimumab抗體與吉西他濱聯(lián)合治療未接受過化療的晚期胰腺癌患者的試驗(yàn)，入組了34例患者，中位OS為7.4個(gè)月，2例患者獲得部分緩解(PR)，7例患者疾病穩(wěn)定(SD)。安全性方面，最常見的3/4級(jí)AE是乏力和惡心。只有1例患者發(fā)生嚴(yán)重的藥物相關(guān)事件(腹瀉伴脫水)[23]。

胰腺癌被稱為“癌中之王”，免疫治療和化療在胰腺癌的治療中療效并不理想。雖然Pembrolizumab單抗已經(jīng)被NCCN指南推薦作為MSI-H或dMMR患者治療方案[24]，但胰腺癌中MSI-H的患者也只有1%左右。有觀點(diǎn)認(rèn)為，在腫瘤起始階段，尚未形成免疫耗竭前應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)有更好的效果，相信未來胰腺癌免疫治療的前線應(yīng)用會(huì)成為研究的熱點(diǎn)。

2.5 肝細(xì)胞癌

晚期肝癌的一線治療主要以靶向治療為主，免疫治療主要用于晚期肝癌二線治療[25]，但試驗(yàn)中一線靶向藥物侖伐替尼和索拉非尼的中位OS分別僅為13.6個(gè)月和12.3個(gè)月[26]，因此研究者一直致力于尋找更有效的治療方法。

IMbrave150試驗(yàn)結(jié)果的公布[27]，使免疫聯(lián)合治療首次被NCCN指南納入肝癌一線治療。此試驗(yàn)將阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗(T+A)方案對(duì)比索拉非尼用于晚期肝癌一線治療，12個(gè)月時(shí)兩組總生存率分別為67.2%和54.6%，中位PFS分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月。在安全性方面，T+A組對(duì)比索拉非尼組≥3級(jí)AE發(fā)生率為56.5%vs.55.1%。 2019年ASCO口頭報(bào)告了正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)CheckMate-459，一線使用Nivolumab單抗治療晚期HCC，從目前的數(shù)據(jù)來看，Nivolumab單抗與索拉非尼相比OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16.4個(gè)月vs.14.7個(gè)月；P=0.0752)，但Nivolumab單抗治療的患者生活質(zhì)量更好。盡管有些爭議，Nivolumab單抗最終被NCCN指南納入一線治療，這標(biāo)志著肝癌成為免疫治療單藥和免疫聯(lián)合治療均成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療的腫瘤。到這項(xiàng)研究結(jié)束時(shí)可以為一線免疫治療單藥的療效提供更完善的數(shù)據(jù)。

肝癌免疫前線治療雖然已經(jīng)寫入指南，但仍有很多問題需要探索，如明確肝癌免疫治療的優(yōu)勢人群、免疫治療與其他靶向聯(lián)合應(yīng)用的效果以及新輔助應(yīng)用免疫治療的療效等。我們期待肝癌的免疫治療能帶來更多的驚喜。

3 小結(jié)與展望

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在消化道腫瘤的研究不斷增多，免疫聯(lián)合治療和免疫治療前移的嘗試也初步看到一些進(jìn)展，期待這些方案可以為患者帶來更好的生存獲益。但目前仍有許多問題等待探索，首先，由于從免疫治療中獲益的患者有限，因此利用合適標(biāo)志物篩選最有可能取得長期獲益的患者是至關(guān)重要的。而免疫治療或聯(lián)合治療的用藥時(shí)間、周期，聯(lián)合治療的強(qiáng)度、藥物劑量等也需要進(jìn)一步研究。另外，如果將免疫治療作為新輔助治療，手術(shù)的時(shí)機(jī)也需要不斷摸索。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是我們對(duì)抗腫瘤的重要武器，需要在臨床中不斷與之磨合，以期最大限度地發(fā)揮免疫治療的效果。隨著免疫治療研究的增多，我們期待更多的臨床試驗(yàn)帶來更好的消息，為消化道腫瘤的治療建立一個(gè)完善的治療模式，開創(chuàng)消化道腫瘤免疫治療時(shí)代的新紀(jì)元。