曾雪亮 鐘文敏 李 蓓

贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，江西贛州 341000

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續(xù)感染引起的與免疫相關的肝臟慢性炎癥性疾病。我國雖已降為乙肝中度流行國家，但仍有約7000 萬慢性乙肝病毒感染者，其中約28.57%～42.86%慢性乙型肝炎患者[1]，如不進行防治，慢性乙型肝炎會進一步發(fā)展為肝硬化、肝衰竭、甚至肝癌，最終導致患者死亡。異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎和保護肝細胞的作用，在臨床治療中療效顯著。目前異甘草酸鎂與其他藥物如苦參素、多不飽和卵磷脂制劑、恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定等聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的研究已有很多[2-3]，本文應用meta 分析系統(tǒng)評價異甘草酸鎂聯(lián)合療法的治療效果及安全性，以期對慢性乙型肝炎的臨床規(guī)范化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（China Biology Medecine，CMB）、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、PubMed、和Cochrane Library 從建庫至2020年10月公開發(fā)表的文獻。檢索詞包括病毒性肝炎、異甘草酸鎂（天晴甘美）、慢性乙型肝炎、viral hepatitis、magnesium isoglycyrrhizinate、chronic hepatitis B 等。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①研究對象：慢性乙型肝炎患者；②文獻類型：隨機對照試驗（RCT）；③干預措施：試驗組患者采用異甘草酸鎂聯(lián)合療法。

排除標準：①只有摘要而無法獲取全文的文獻；②報告信息不完整或重復發(fā)表的文獻；③有惡性腫瘤、嚴重腎病、免疫系統(tǒng)疾病、血液病的患者。

1.3 文獻資料提取與質(zhì)量評價

由兩名研究者根據(jù)檢索策略進行獨立檢索。根據(jù)納入和排除標準確定最終納入的文獻。納入文獻的質(zhì)量評價使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評價工具。資料提取的內(nèi)容包括標題、作者、年份、患者基本資料、治療方案、研究指標、研究結(jié)果。

1.4 結(jié)局

①臨床療效；②不良反應；③肝功能指標：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）；總膽紅素（total bilirubin，TBil）。

1.5 統(tǒng)計學方法

meta 分析采用RevMan 5.3 軟件進行。計量資料用均數(shù)（MD）表示，計數(shù)資料用比值比（OR）表示，區(qū)間估計用95%置信區(qū)間（CI）表示。研究的異質(zhì)性用2檢驗和I2檢驗表示。當P＞0.1，I2≤50%時，用固定效應模型進行meta 分析；當P≤0.1，I2＞50%時，用隨機效應模型進行meta 分析。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行評估。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

最終納入16 篇RCT 研究，共1932 例慢性乙型肝炎患者（試驗組979 例，對照組953 例）。納入文獻基本情況見表1，文獻檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入文獻概況

2.2 文獻質(zhì)量評價

李宏良等[10]采用入院順序隨機分組，為半隨機對照試驗，可能存在一定的選擇偏倚。除董博等[6]、姚湛等[16]外，其余文獻均未闡述隨機分組的方式。所有文獻均未發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告及其他造成高風險偏倚因素的存在。根據(jù)漏斗圖結(jié)果，王小紅等[14]研究報道ALT 變化會造成一定偏倚性，丁杰等[15]研究報道TBil 變化有一定偏倚性，但均未影響完成分析。結(jié)果見圖2。

圖2 偏倚性分析結(jié)果及各項研究指標漏斗圖

2.3 meta 分析

2.3.1 臨床療效的meta 分析 共6 篇研究報道了試驗組與對照組治療慢性乙型肝炎的總體療效，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.68，I2=0%），采用固定效應模型。試驗組的總體療效高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.34，95%CI=（2.14，5.22），P＜0.00001]（圖3）。

圖3 總體療效meta 分析結(jié)果

2.3.2 肝功能指標的meta 分析 異質(zhì)性檢驗顯示ALT（P=0.03，I2=48%），采用固定效應模型；AST（P=0.006，I2=57%），異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型進行合并；TBil（P=0.03，I2=46%）可以使用固定效應模型進行合并。試驗組ALT、AST 及TBil 水平降低比對照組更明顯，ALT[MD=-17.26，95%CI=（-22.32，-12.21），P＜0.00001]，AST[MD=-13.62，95%CI=（-22.20，-5.03），P=0.002]，TBil[MD=-4.80，95%CI=（-6.10，-3.51），P＜0.00001]（圖4）。

圖4 治療前后ALT、AST 及TBil 變化值的meta 分析

2.3.3 不良反應發(fā)生情況的meta 分析 共9 篇研究報道了試驗組與對照組的不良反應，異質(zhì)性檢驗表明各研究間具有較低的異質(zhì)性（P=0.06，I2=49%），采用固定效應模型，試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.54，95%CI=（0.32，0.91），P=0.02]（圖5）。

圖5 治療后不良反應meta 分析

3 討論

異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，能夠起到抗炎、抗氧化和保護肝細胞的作用，達到治療肝損傷的效果[20]。目前臨床上已有很多異甘草酸鎂聯(lián)合其他藥物治療慢性乙型肝炎的報道，本研究對這些報道進行薈萃分析。肝功能指標結(jié)果ALT 可反映肝細胞損傷情況，AST 可反映肝細胞壞死情況，TBil 可反映肝內(nèi)膽汁分泌、排泄及解毒情況，應用這三項指標，可以較全面的評價慢性乙型肝炎患者的肝功能情況及膽紅素代謝情況[21]。研究結(jié)果顯示異甘草酸鎂聯(lián)合療法對慢性乙型肝炎患者肝功能指標的改善有顯著的效果。有研究顯示[22]，對于藥物導致的肝損傷例如胃腸道腫瘤化療的患者，異甘草酸鎂也有較好的預防效果。

藥物聯(lián)合療法的安全性是臨床上值得關注的問題，異甘草酸鎂是單一的甘草酸反式旋光18-α 異構體，因此不具有其他甘草酸制劑常見的水鈉潴留不良反應[23]。與其他藥物聯(lián)合使用時也沒有報道有關藥物相互作用的不良反應[24-25]。

本研究具有一定的局限性，由于使用異甘草酸鎂聯(lián)合療法治療慢性乙型肝炎以中國為主，因此本研究納入的文獻均為中文文獻。李宏良等[10]采用入院順序隨機分組，為半隨機對照試驗，可能存在一定的選擇偏倚。納入的文獻均為單中心、小樣本、盲法未報道的試驗，具體研究設計和實施情況描述不清，可能為本研究異質(zhì)性和偏倚的主要來源。

綜上所述，異甘草酸鎂可與其他藥物聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，具有顯著療效，且安全性較好。且對于其他病因所導致的肝病也有一定療效。今后可開展異甘草酸鎂聯(lián)合療法的多中心、大樣本、嚴格設計和實施的高質(zhì)量隨機對照試驗，以進一步評估該療法的效果及安全性，對臨床合理用藥進行起到指導意義。