洪澄英 陳懷生 劉曉君 南川川 劉雪燕

深圳市人民醫(yī)院 暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東深圳 518020

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)科 （intensive care unit，ICU）常見疾病，是指由明確或者可疑的感染引起的對(duì)機(jī)體感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]，病情兇險(xiǎn)，是ICU 患者死亡的主要原因之一[2]。膿毒癥早期，抗生素的延遲使用會(huì)影響預(yù)后[3]，需要盡早進(jìn)行廣譜抗菌藥物治療，其中碳青霉烯類抗菌素是首選抗生素之一，然而，其過度使用可能篩選出更多的耐藥菌[4]，耐碳青霉烯細(xì)菌比例迅速上升[5-6]。面對(duì)嚴(yán)峻形勢，2016 膿毒癥和膿毒性休克指南提出降階梯治療[7]，在我國，原國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳[8]明確指出要強(qiáng)化碳青霉烯類抗生素管理，經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療降級(jí)是抗菌素管理計(jì)劃的主要組成部分[9-10]。

但是，目前降階梯治療在膿毒癥患者中的有效性和安全性尚未得到充分證實(shí)[11-12]，亦無標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施流程，對(duì)于使用碳青霉烯類抗菌素治療的膿毒癥患者，經(jīng)驗(yàn)性降階梯治療的影響因素亦不明確，且既往相關(guān)前瞻性研究極少[13]，需要進(jìn)一步評(píng)估。本研究旨在對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行前瞻性和觀察性研究，探討經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類抗生素后成功實(shí)施降階梯治療的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年6月深圳市人民醫(yī)院ICU 收治的使用碳青霉烯類抗生素后經(jīng)驗(yàn)性降階梯治療的29 例膿毒癥患者作為研究對(duì)象，降階梯治療由抗生素管理小組指導(dǎo)實(shí)施，根據(jù)預(yù)先設(shè)定的降階梯成功標(biāo)準(zhǔn)分為成功組（18 例）及不成功組（11 例）。入科時(shí)，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬知情并簽署同意書。

表1 兩組患者入科時(shí)一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者入科時(shí)一般資料的比較（±s）

成功組（n=18）不成功組（n=11）t 值P 值12 7 55.7±18.9 66.9±15.5 1.651 0.110 115.6±17.7 117.4±23.5 0.228 0.821 37.4±1.1 37.2±1.2 0.462 0.648組別 男（例） 年齡（歲） 心率（次/分） 體溫（℃）

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲的患者；②診斷為膿毒癥[7]的患者；③進(jìn)入ICU 后首次選擇碳青霉烯類抗生素（美羅培南或亞胺培南/西司他?。┲委煹幕颊撸虎芨鶕?jù)預(yù)先制訂的降階梯治療標(biāo)準(zhǔn)給予實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性降階梯治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)疾病過于嚴(yán)重可能直接導(dǎo)致死亡的患者；②入院（或轉(zhuǎn)入ICU）24 h 內(nèi)死亡，或因病情需要住院時(shí)間＜7 d，或自動(dòng)出院，或放棄治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 降階梯定義 目前抗生素降階梯治療仍未有統(tǒng)一的定義，通常指基于臨床反應(yīng)，培養(yǎng)結(jié)果和藥物敏感等縮小抗菌治療譜[10]。

1.2.2 實(shí)施降階梯治療標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)既往研究[10，14-16]結(jié)果，確定以下指標(biāo)：①治療第3 天或第5 天序貫器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment score，SO FA 評(píng)分）[14]和急性生理與慢性健康評(píng)分表Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APEACHE Ⅱ）評(píng)分[16]減少。②炎癥指標(biāo)[降鈣素原（procalcitonin，PCT），白介素-6（interleukin-6，IL-6），中性粒細(xì)胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，N%），淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)]降低。

1.2.3 降階梯成功標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)藥敏結(jié)果選擇窄譜抗生素，降階梯7 d 后，滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①炎癥指標(biāo)降低，SOFA 及APACHEⅡ評(píng)分穩(wěn)定或繼續(xù)降低；②沒有新發(fā)感染；③不需要重新使用碳青霉烯類抗菌藥物。

經(jīng)驗(yàn)性使用碳青霉烯類抗生素治療第3 天或第5 天，抗生素管理工作小組（由臨床醫(yī)師、藥師、微生物專家共同組成）結(jié)合患者病情、指南推薦和研究進(jìn)展，并根據(jù)上述指標(biāo)對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗生素方案進(jìn)行降級(jí)，期間配合多學(xué)科合作交流會(huì)議進(jìn)行指導(dǎo)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組病原菌及標(biāo)本來源，SOFA、APACHEⅡ評(píng)分，IL-6、PCT 水平，N%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，ICU 住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、休克持續(xù)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病原學(xué)檢查結(jié)果

29 例患者中共14 例獲得病原學(xué)結(jié)果，占48.27%。成功組18 例中有8 例患者獲得病原學(xué)結(jié)果，占成功組的44.44%，共11 株病原菌；不成功組11 例患者中6 例獲得病原學(xué)結(jié)果，占不成功組的54.54%，共12 株病原菌。另外，成功組患者7 株病原菌來源呼吸道，占63.64%；不成功組患者8 株病原菌來源于腹腔，占66.67%。兩組患者病原菌及標(biāo)本來源比較，存在明顯區(qū)別（圖1～2）。

圖1 兩組患者病原菌的比較

圖2 兩組患者病原菌標(biāo)本來源的比較

2.2 兩組患者不同時(shí)間SOFA、APACHEⅡ評(píng)分和PCT、IL-6 水平的比較

入科時(shí)，成功組PCT 水平高于不成功組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；入科時(shí)，兩組SOFA、APACHEⅡ評(píng)分和IL-6 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；降階梯治療時(shí)，兩組SOFA、APACHEⅡ評(píng)分和PCT、IL-6 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者不同時(shí)間SOFA、APACHEⅡ評(píng)分和PCT、IL-6 水平的比較（±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間SOFA、APACHEⅡ評(píng)分和PCT、IL-6 水平的比較（±s）

成功組（n=18）入科時(shí)降階梯時(shí)t 值P 值不成功組（n=11）入科時(shí)降階梯時(shí)t 值P 值t 入科時(shí)兩組間比較值P 入科時(shí)兩組間比較值t 降階梯時(shí)兩組間比較值P 降階梯時(shí)兩組間比較值19±7.7 14.5±7.2 3.013 0.008 23.3±7.0 17.7±5.1 3.423 0.007 1.505 0.144 1.300 0.205 8.7±3.1 6.1±3.3 3.158 0.006 10.3±3.8 7.3±3.0 3.873 0.003 1.23 0.229 0.970 0.342 69.3±78.9 13.0±27.1 3.211 0.005 23.7±22.9 11.7±11.8 3.438 0.006 2.296 0.032 0.157 0.876 1981.2±2149.3 132.2±200.8 3.731 0.002 1743.9±2022.6 141.4±319.5 2.854 0.017 0.632 0.533 0.096 0.924組別 APACHEⅡ（分）SOFA（分）PCT（ng/mL）IL-6（ng/mL）

2.3 兩組患者不同時(shí)間N%及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較

兩組入科時(shí)、第3、5 天N%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；成功組入科時(shí)、第3、5 天淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于不成功組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者不同時(shí)間N%及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較（±s）

表3 兩組患者不同時(shí)間N%及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較（±s）

成功組（n=18）入科時(shí)入科第3 天入科第5 天不成功組（n=11）入科時(shí)入科第3 天入科第5 天t 入科時(shí)組間比較值P 入科時(shí)組間比較值t 入科第3 天組間比較值P 入科第3 天組間比較值t 入科第5 天組間比較值P 入科第5 天組間比較值86.7±12.1 86.0±7.1 83.9±6.6 84.5±9.2 87.9±8.3 86.5±9.1 0.550 0.587 0.640 0.530 0.820 0.424 2.8±3.3 3.2±3.4 2.4±3.6 0.8±0.5 0.8±0.6 0.8±0.6 1.947 0.031 2.280 0.015 1.865 0.039組別 N% 淋巴細(xì)胞（109 個(gè)/L）

2.4 兩組患者ICU 住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及休克持續(xù)時(shí)間的比較

兩組患者ICU 住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及休克持續(xù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者ICU 住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及休克持續(xù)時(shí)間的比較（d，±s）

表4 兩組患者ICU 住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間及休克持續(xù)時(shí)間的比較（d，±s）

成功組（n=18）不成功組（n=11）t 值P 值16.6±12.9 11.8±7.8 1.110 0.277 11.9±13.1 7.5±6.7 1.037 0.309 3.9±3.6 6.2±6.2 1.238 0.227組別 ICU 住院時(shí)間 機(jī)械通氣時(shí)間 機(jī)械通氣時(shí)間

3 討論

降階梯治療是限制廣譜抗生素誘導(dǎo)耐藥等的一種手段，既往研究提示實(shí)施抗生素降級(jí)的決定條件是獲得明確的病原微生物[17-19]，感染來源于肺部的實(shí)施降階梯治療成功率可能更高[20]，本研究中，成功組來源呼吸道病原菌所占比例最高，與既往研究不同的是，本研究結(jié)果顯示，兩組患者病原菌存在明顯區(qū)別，提示即使獲得明確的病原微生物，能否成功進(jìn)行降階梯治療仍然存在不確定性，致病菌的不同可能才是能否成功降階梯治療的重要影響因素。

然而降階梯治療的患者中僅38.8%能夠獲得明確的病原學(xué)依據(jù)，能否實(shí)施降階梯治療可能存在其他的影響因素[21-22]。SOFA、APACHEⅡ評(píng)分是評(píng)估膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，與實(shí)施降階梯治療患者比較，非降階梯治療患者APACHEⅡ評(píng)分更高[16]，而降階梯治療當(dāng)日的SOFA 評(píng)分是影響降階梯治療院內(nèi)死亡率的獨(dú)立因素之一[14]。另外，其他一些指標(biāo)也可能影響降階梯治療的成功實(shí)施。近期的研究[23]提示PCT 及IL-6 是評(píng)估膿毒癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PCT也是膿毒癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)之一[24]。膿毒癥時(shí)，淋巴細(xì)胞凋亡在膿毒癥時(shí)顯著增加[25]，隨著病情加重，淋巴細(xì)胞呈下降趨勢，動(dòng)態(tài)監(jiān)測其水平可作為治療效果及預(yù)后的輔助評(píng)估工具[26]。本研究為前瞻性觀察研究，為了更好的評(píng)價(jià)病情，除病原學(xué)外，本研究同時(shí)納入上述指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示，入科時(shí)，成功組PCT 水平高于不成功組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；入科時(shí)，兩組SOFA、APACHEⅡ評(píng)分和IL-6 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；降階梯治療時(shí)，兩組SOFA、APACHEⅡ評(píng)分和IL-6、PCT 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組入科時(shí)、入科第3、5 天的N%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；成功組入科時(shí)、入科第3、5 天的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于同時(shí)間不成功組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的ICU 住院時(shí)間，機(jī)械通氣時(shí)間，休克持續(xù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)疾病對(duì)于能否成功降階梯治療具有一定影響，對(duì)于膿毒癥患者，治療過程中PCT 及IL-6 的顯著下降可能是膿毒癥患者能否成功實(shí)施降階梯治療的重要影響因素，實(shí)施降階梯治療的成功率可能更高；另外，病程中不成功組患者外周血淋巴細(xì)胞降低，提示膿毒癥患者病程中淋巴細(xì)胞持續(xù)顯著下降可能不利于經(jīng)驗(yàn)性降階梯治療的實(shí)施。目前尚未有以PCT，IL-6 及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)改變?cè)u(píng)估抗生素降階梯治療及其相關(guān)影響的報(bào)道[12]，但由于本研究例數(shù)較少，仍需進(jìn)一步的研究以證實(shí)。

降階梯治療作為大型抗生素管理計(jì)劃的一部分，是目前指南中廣泛的推薦策略，研究[27]顯示在ICU 中實(shí)施抗生素管理計(jì)劃可以提高抗生素的利用率，減少相關(guān)的不良事件以及醫(yī)療保健成本，為更好的實(shí)施降階梯治療，本研究引進(jìn)抗生素管理小組制訂抗生素管理計(jì)劃以指導(dǎo)降階梯治療，成功實(shí)現(xiàn)降階梯治療的患者達(dá)62%，高于既往的研究[28]，而兩組臨床結(jié)局無明顯差異，與既往研究類似[29-32]，提示經(jīng)驗(yàn)性降階梯策略是相對(duì)安全的，引入抗生素管理小組可能有利于經(jīng)驗(yàn)性降階梯治療的實(shí)施。

綜上所述，臨床上能否成功降階梯治療的影響因素眾多，以碳青霉烯類抗生素作為首選抗感染藥物治療進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性降階梯治療，病原菌及其來源的不同，治療過程中PCT、IL-6 的水平下降、外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降可能是成功實(shí)施降階梯治療的重要影響因素，引入抗生素管理小組可能有利于降階梯治療的實(shí)施，同時(shí)經(jīng)驗(yàn)性降階梯策略是相對(duì)安全的。但是，本研究仍存在局限性，ICU 膿毒癥患者病情危重，耐碳青霉烯類藥物細(xì)菌檢出率較高，以上因素限制了抗生素降階梯治療的可能，而低降級(jí)率也導(dǎo)致相對(duì)較小的樣本量，從而制約研究的實(shí)施。本研究中，實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性降階梯治療患者人數(shù)相對(duì)較低，無法進(jìn)行進(jìn)一步的亞組分析，亦無法進(jìn)一步分析降階梯治療對(duì)耐藥菌產(chǎn)生的影響，且本研究為單個(gè)中心進(jìn)行的前瞻性觀察研究，存在納入偏倚風(fēng)險(xiǎn)，兩組患者感染程度可能存在不平衡，結(jié)果可能存在偏差，故結(jié)果暫時(shí)不能被推廣，仍需要進(jìn)一步的前瞻性多中心研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。