脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(LCN2)是由人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的 178 個(gè)氨基酸殘基組成的多肽鏈，具有共同的反平行式β-折疊桶狀三級(jí)結(jié)構(gòu)[1]。LCN2在多種細(xì)胞類型表達(dá)，如中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等[2]。LCN2廣泛存在于人體組織，但都處于低表達(dá)狀態(tài)，僅當(dāng)上皮細(xì)胞受到刺激如感染、炎性反應(yīng)和缺血時(shí)表達(dá)顯著升高，參與機(jī)體的炎性反應(yīng)、脂代謝、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、腎小管修復(fù)等[3-4]。有研究表明，LCN2在心血管重構(gòu)及動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊形成中起關(guān)鍵作用[5]，動(dòng)脈粥樣硬化患者的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，急性心肌梗死(AMI)及心力衰竭患者的心肌細(xì)胞均高表達(dá)LCN2[2,6]。LCN2不僅參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，還可以通過(guò)炎性反應(yīng)等機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈瘤的發(fā)生[1,7]。目前認(rèn)為L(zhǎng)CN2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、慢性炎性反應(yīng)、纖維化等在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1 LCN2與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

動(dòng)脈粥樣硬化是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病最常見(jiàn)的病理基礎(chǔ)，它被認(rèn)為是疾病進(jìn)展的潛在因素。慢性炎性反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)，動(dòng)脈粥樣硬化本身就是一種炎性疾病[8]。研究表明，LCN2可促進(jìn)巨噬細(xì)胞、人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等炎性因子的生成[9]。IL-6誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞合成、分化、遷移和增殖，導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積和動(dòng)脈粥樣硬化[10]。IL-8與中性粒細(xì)胞上的IL-8受體CXC趨化因子受體2(CXCR2)相互作用，通過(guò)酪氨酸激酶(Src)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路促使中性粒細(xì)胞形成胞外陷阱，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[11]。泡沫細(xì)胞的形成是動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)，單核細(xì)胞趨化蛋白-1促進(jìn)血中的單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，進(jìn)而形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[12]。LCN2可以通過(guò)誘導(dǎo)炎性因子的生成促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。

血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9 是一種參與細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)重構(gòu)的蛋白。LCN2表達(dá)升高時(shí)，可與MMP-9形成MMP-9/LCN2復(fù)合物，使MMP持續(xù)激活[13]。研究表明醛固酮可以通過(guò)p38、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶(PI3K)途徑上調(diào)人中性粒細(xì)胞MMP-9和MMP-9/LCN2的表達(dá)，且以濃度依賴的方式增加MMP-9/LCN2復(fù)合物的釋放[14]。LCN2活化的MMP-9可降解ECM，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC)增殖、遷移，內(nèi)膜增生和血管重構(gòu)[15]。持續(xù)活化的 MMP-9 能夠增加動(dòng)脈斑塊的易損性，促使炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大[16]。

核因子κB(NF-κB)是心血管系統(tǒng)炎性反應(yīng)、血栓形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，LCN2基因的啟動(dòng)序列存在NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，兩者結(jié)合后可導(dǎo)致LCN2的表達(dá)上調(diào)，而LCN2本身參與激活NF-κB通路，誘導(dǎo)IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等多種促炎性因子的表達(dá)[17]。Toll樣受體4(TLR4)可以通過(guò)NF-κB信號(hào)通路上調(diào)LCN2的表達(dá)，促進(jìn)炎性反應(yīng)和纖維化，加重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[18]。Eilenberg等[9]發(fā)現(xiàn)，與無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者相比，有斑塊內(nèi)出血或腔內(nèi)血栓的患者動(dòng)脈粥樣硬化組織中LCN2表達(dá)的比例較高，但如果根據(jù)患者頸動(dòng)脈狹窄程度分為<90%或>90%，則兩組間LCN2表達(dá)無(wú)顯著差異。

2 LCN2與高血壓

LCN2是心血管系統(tǒng)醛固酮/鹽皮質(zhì)激素受體(MR)的主要靶點(diǎn)，在鹽皮質(zhì)激素受體依賴性高血壓中起關(guān)鍵作用，MR 的活化可以促進(jìn)血壓升高、炎性反應(yīng)和心肌纖維化[1]。

Tarjus等[19]對(duì)LCN2基因敲除小鼠進(jìn)行4周的腎切除/醛固酮/鹽刺激，發(fā)現(xiàn)LCN2參與T細(xì)胞向促炎性表型的激活和極化，進(jìn)而促進(jìn)炎性反應(yīng)、纖維化和心肌肥大，引起小鼠血壓升高，心臟及腎臟質(zhì)量增加。免疫系統(tǒng)激活繼而引起MR活化是高血壓發(fā)生發(fā)展的重要因素，而敲除LCN2可以降低MR的表達(dá)，延緩高血壓的進(jìn)程[20]。

研究表明，血漿LCN2水平與血壓呈正相關(guān)。Park等[21]對(duì)62例高血壓患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)高血壓組血漿LCN2水平高于血壓正常組[(85.0±37.6)ng/mL對(duì)(43.8±13.1)ng/mL，P<0.05]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者的血漿LCN2水平高于血壓正常者[64.21～118.29 μg/L(中位數(shù)81.71 μg/L)對(duì)56.01～94.44 μg/L(中位數(shù)75.41 μg/L)，P<0.05][22]。Gharishvandi等[23]對(duì) 42 例高血壓患者和 30 名健康志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)前者LCN2水平明顯高于后者，血漿 LCN2預(yù)測(cè)高血壓所致慢性腎損傷的敏感度和特異度分別為96%和100%。Yuksel等[24]發(fā)現(xiàn)先兆子癇的孕婦血清 LCN2 與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(對(duì)照組188 ng/mL，輕度338 ng/mL，重度398 ng/mL)。綜上所述，LCN2參與高血壓及其靶器官并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，在臨床上可作為判斷高血壓預(yù)后的生物標(biāo)志物。

3 LCN2與心力衰竭

心肌細(xì)胞的變化與左心室重構(gòu)導(dǎo)致的心力衰竭密切相關(guān)。心肌細(xì)胞肥大可導(dǎo)致小鼠體內(nèi)LCN2水平明顯升高，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌重構(gòu)，引起心力衰竭[25]。Marques等[25]研究發(fā)現(xiàn)，LCN2基因敲除的心肌缺血小鼠心功能損傷較輕，受心肌缺血影響較小。心臟的自噬作用在心肌缺血期發(fā)揮保護(hù)作用，再灌注期自噬過(guò)度激活則有損傷作用。LCN2可以通過(guò)抑制缺血期心臟自噬的保護(hù)作用，促使缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，導(dǎo)致心功能損傷[26]。

LCN2可以通過(guò)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)鐵含量、增加促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，直接誘導(dǎo)大鼠心肌細(xì)胞凋亡，引起心功能下降，誘發(fā)心力衰竭[27-28]。在心肌梗死大鼠中，梗死區(qū)域的心肌細(xì)胞內(nèi)LCN2表達(dá)上調(diào)，非梗死區(qū)域的心肌細(xì)胞隨梗死時(shí)間的延長(zhǎng)，LCN2表達(dá)增加，提示LCN2參與慢性心力衰竭的發(fā)展過(guò)程[29-30]。因此，在心肌細(xì)胞凋亡、缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡和心臟功能障礙中，LCN2發(fā)揮了重要作用。

LCN2通過(guò)多種機(jī)制參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)與腦鈉肽(BNP)等經(jīng)典心力衰竭指標(biāo)獨(dú)立相關(guān)。血漿LCN2聯(lián)合BNP 可作為急性失代償心力衰竭(ADHF)患者不良預(yù)后的早期標(biāo)志物[31]。急性心肌梗死后心力衰竭患者LCN2、C反應(yīng)蛋白(CRP)和N末端腦鈉肽前體水平顯著升高，且LCN2與N末端腦鈉肽前體水平呈正相關(guān)[6]。Lábr等[32]對(duì)547例患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)LCN2水平在心力衰竭患者中顯著升高，且當(dāng)同時(shí)存在其他疾病(如高血壓、糖尿病、缺血性心臟病、貧血、低白蛋白血癥、心律失常)時(shí)，LCN2水平可能更高。綜上所述，LCN2可考慮作為早期診斷心力衰竭和評(píng)估預(yù)后的生物標(biāo)志物。

4 LCN2與動(dòng)脈瘤

動(dòng)脈瘤是由血管壁退化引起的主動(dòng)脈擴(kuò)張，可分為中央動(dòng)脈瘤(如腹主動(dòng)脈瘤)和周?chē)鷦?dòng)脈瘤等[33]。腹主動(dòng)脈瘤較為常見(jiàn)，其最大的風(fēng)險(xiǎn)是動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致休克甚至死亡。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腹主動(dòng)脈瘤破裂發(fā)病率為(1～21)/10 萬(wàn)，總體死亡率高達(dá)81%，在腹主動(dòng)脈瘤破裂的患者中，入院前死亡率為32%左右，在醫(yī)院內(nèi)尚未治療的患者死亡率高達(dá)40%[34]。炎性反應(yīng)、糖脂代謝異常、高血壓、外源性血管損傷等均可能導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的發(fā)生，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步的分子生物學(xué)研究來(lái)證實(shí)。

彈性蛋白酶降解、外膜新生血管形成是動(dòng)脈管壁損傷的重要特征，可促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤的形成[2]。MMP參與ECM的合成與降解、新生血管形成，LCN2參與MMP-9活性調(diào)節(jié)并阻止其失活，促使腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展[7]。另外，c-jun 氨基末端激酶(JNK)參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，LCN2作為JNK的靶點(diǎn)，在機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)表達(dá)上調(diào)，參與腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展[35]。LCN2表面存在NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，而NF-κB廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞及VSMC，當(dāng)LCN2與NF-κB結(jié)合后可激活其下游信號(hào)，如TGF-β、MMP及損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性因子等，促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生[34]。多形核中性粒細(xì)胞(PMN)在腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病過(guò)程中也發(fā)揮重要作用，Tarín等[2]發(fā)現(xiàn)LCN2基因敲除小鼠發(fā)生主動(dòng)脈瘤的機(jī)率低，其主動(dòng)脈中PMN浸潤(rùn)數(shù)量減少，推測(cè)敲除LCN2基因或給予LCN2抗體可以通過(guò)減少主動(dòng)脈PMN浸潤(rùn)，減緩腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生與發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，從腹主動(dòng)脈瘤患者中分離出的中性粒細(xì)胞分泌的LCN2明顯高于對(duì)照組(115 ng/mL對(duì) 94 ng/mL，P<0.05)，且腹主動(dòng)脈瘤患者血漿LCN2水平也與其他血栓活性指標(biāo)(如纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物和D-二聚體)相關(guān)[36]。Ramos-Mozo等[37]也觀察到與健康對(duì)照組相比，腹主動(dòng)脈瘤患者的血漿LCN2水平升高，其水平與腹主動(dòng)脈瘤直徑呈正相關(guān)。有研究表明，腹主動(dòng)脈瘤患者體內(nèi)LCN2水平高于正常對(duì)照組，且破裂的腹主動(dòng)脈瘤升高更為明顯(46 μg/mL對(duì)26 μg/mL，P<0.05)[38]。因此，LCN2有望作為動(dòng)脈瘤的生物標(biāo)志物。