冷欣穎， 鄒華春， 付雷雯， 柯吳堅(jiān)

1.南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院，廣東 廣州 510091; 2.中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(深圳)，廣東 深圳 518107

生殖支原體(Mycoplasmagenitalium，MG)可導(dǎo)致有癥狀或無(wú)癥狀的男性尿道炎。MG感染大約占所有非淋菌性尿道炎(nongonococcal urethritis, NGU)的15%～20%[1-2]、所有非衣原體非淋菌性尿道炎的20%～25%以及所有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性尿道炎的40%[3-5]。在某些地區(qū)，盡管MG通常為單一病原體，但與沙眼衣原體共感染也并不少見(jiàn)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以表明男性MG感染與附睪炎、前列腺炎或不育癥等慢性并發(fā)癥有關(guān)。男性MG無(wú)癥狀感染的后果尚不清楚。在女性中，MG感染與宮頸炎、盆腔炎(pelvic inflammatory disease,PID)、早產(chǎn)、自然流產(chǎn)和不孕有關(guān)，感染MG的女性發(fā)生這些結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加了將近兩倍[6]。2018年性傳播感染領(lǐng)域?qū)＜遗c美國(guó)疾控中心工作人員合作，確定性傳播感染領(lǐng)域關(guān)鍵問(wèn)題并系統(tǒng)檢索了相關(guān)文獻(xiàn)，以指導(dǎo) STIs 治療指南的更新,于2021年7月23日發(fā)布最新的性傳播感染治療指南。本文解讀2021美國(guó)CDC生殖支原體感染治療指南內(nèi)容，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)日益嚴(yán)峻的MG耐藥情況的關(guān)注，更好地診治MG感染。

1 2021美國(guó)CDC生殖支原體感染治療指南

1.1 MG的致病性

女性MG感染通常無(wú)癥狀，與無(wú)癥狀MG感染相關(guān)的后果尚不清楚。臨床上患有宮頸炎的女性中，MG的檢出率為10%～30%?，F(xiàn)有證據(jù)大多支持MG可能導(dǎo)致宮頸炎。感染MG的女性促炎細(xì)胞因子水平升高，病原體清除后促炎細(xì)胞因子恢復(fù)到基線水平。

來(lái)自病例對(duì)照血清學(xué)研究和臨床研究薈萃分析的數(shù)據(jù)表明MG有潛在導(dǎo)致不孕的可能。然而，血清學(xué)檢測(cè)是次選(首選NAAT)且檢測(cè)結(jié)果不能像NAAT一樣直接確定MG感染?，F(xiàn)有證據(jù)不足以確定妊娠期間MG感染是否是導(dǎo)致包括早產(chǎn)、自然流產(chǎn)或低出生體重在內(nèi)的圍產(chǎn)期并發(fā)癥的原因。有關(guān)妊娠期間MG感染是否導(dǎo)致異位妊娠和新生兒MG感染的研究數(shù)據(jù)不足。

據(jù)報(bào)道，1%～26% 的男男性接觸者(men who have sex with men，MSM)和 3% 的女性直腸檢測(cè)出MG。盡管在有直腸癥狀的男性中MG的流行率較高，但直腸MG感染通常無(wú)癥狀。同樣，雖然在無(wú)癥狀感染者咽部檢測(cè)到MG，但沒(méi)有證據(jù)表明MG會(huì)引起口咽部位癥狀或系統(tǒng)性疾病。

來(lái)自病例對(duì)照和橫斷面的研究表明，無(wú)論男女，泌尿生殖系統(tǒng)MG感染都與 HIV感染相關(guān)。感染MG的女性感染 HIV 的風(fēng)險(xiǎn)增加。有證據(jù)表明，在未接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療HIV 感染者中，MG感染者HIV更容易脫落。感染MG的HIV患者應(yīng)接受同HIV陰性人群一樣的治療方案。

1.2 MG的耐藥性

多項(xiàng)研究已證實(shí)，阿奇霉素耐藥性一直在迅速增加。在美國(guó)、加拿大、西歐和澳大利亞，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性分子標(biāo)記物流行率為 44%至90%，這與治療失敗高度相關(guān)。據(jù)報(bào)道，阿奇霉素單藥治療會(huì)導(dǎo)致選擇性耐藥，阿奇霉素1 g單劑量治療大環(huán)內(nèi)酯類敏感的感染導(dǎo)致10%～12%的病例產(chǎn)生選擇性耐藥菌群。與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，喹諾酮類耐藥標(biāo)記物的流行率要低得多。莫西沙星的首次臨床治療失敗與parC基因中特別是S83I突變相關(guān)。在美國(guó)，S83I突變率為0到15%；然而，S83I突變與氟喹諾酮治療失敗相關(guān)性不如大環(huán)內(nèi)酯類耐藥相關(guān)基因突變的治療失敗相關(guān)性高。臨床相關(guān)的喹諾酮耐藥通常同時(shí)也對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥。

1.3 MG的診斷注意事項(xiàng)

MG是一種生長(zhǎng)極其緩慢的生物，可能需要長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月才能培養(yǎng)成功。復(fù)雜的MG培養(yǎng)技術(shù)同樣限制其只能在少數(shù)實(shí)驗(yàn)室中開(kāi)展。經(jīng) FDA 批準(zhǔn)檢測(cè) MG 的 NAAT可用于尿液和尿道、陰莖口、宮頸管和陰道拭子樣本。美國(guó)FDA未批準(zhǔn)任何生殖支原體診斷方法。大環(huán)內(nèi)酯類(即阿奇霉素)或喹諾酮類(即莫西沙星)耐藥性標(biāo)志物的分子檢測(cè)在美國(guó)尚未上市。然而，用于結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯耐藥相關(guān)突變位點(diǎn)的分子實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。應(yīng)使用 FDA 批準(zhǔn)的 NAAT 對(duì)復(fù)發(fā)性 NGU 的男性患者進(jìn)行MG檢測(cè)。如果條件允許，應(yīng)進(jìn)行耐藥性檢測(cè)并根據(jù)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)治療。復(fù)發(fā)性宮頸炎女性患者應(yīng)檢測(cè)MG，PID 女性患者應(yīng)考慮檢測(cè)MG，若條件允許，MG檢測(cè)陽(yáng)性應(yīng)進(jìn)行耐藥性檢測(cè)。不建議對(duì)無(wú)癥狀MG感染者檢測(cè)MG以及對(duì)生殖器部位以外檢測(cè)MG。在臨床實(shí)踐中，如果MG檢測(cè)不可行，對(duì)于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性尿道炎或?qū)m頸炎和考慮PID的病例，應(yīng)懷疑MG感染。

1.4 MG的治療

MG 沒(méi)有細(xì)胞壁，因此針對(duì)微生物細(xì)胞壁合成的抗生素(例如包括青霉素和頭孢菌素在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類)對(duì)MG無(wú)效。由于治療失敗相關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率很高以及MG很快對(duì)其他抗生素選擇性耐藥，不應(yīng)使用阿奇霉素1 g單劑量治療MG。推薦使用兩階段治療方法，應(yīng)盡可能根據(jù)耐藥檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)治療。已證明根據(jù)耐藥檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)治療的治愈率大于90%；然而，此方法需要進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯類耐藥檢測(cè)。作為該方法的一部分，多西環(huán)素作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療，可減少微生物負(fù)荷并促進(jìn)微生物清除，繼以大劑量阿奇霉素治療對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類敏感的MG感染；若大環(huán)內(nèi)酯類耐藥感染，可用莫西沙星治療。大多數(shù)MG菌株對(duì)莫西沙星敏感，但有研究表明仍有菌株對(duì)莫西沙星耐藥，因此使用該用藥方案應(yīng)考慮副作用和成本。在無(wú)法進(jìn)行耐藥性檢測(cè)且不能使用莫西沙星的情況下，可以考慮的替代方案(基于有限數(shù)據(jù)，有效性證據(jù)不足)：口服多西環(huán)素100 mg，每日 2 次，共 7 日，接以阿奇霉素口服，每日1次，首日1 g，第2、3、4日每日500 mg，阿奇霉素總劑量2.5 g。療程結(jié)束后三周應(yīng)進(jìn)行判愈試驗(yàn)(test of cure，TOC)。由于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率很高且治療失敗率很高，所以僅在判愈試驗(yàn)可行且沒(méi)有其他替代方案時(shí)才使用該方案。如果應(yīng)用此方案后出現(xiàn)對(duì)癥治療失敗或判愈實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，建議咨詢專家。僅有有限數(shù)據(jù)支持在治療失敗的情況下使用米諾環(huán)素。推薦的 PID 治療方案對(duì)MG無(wú)效。應(yīng)在患者就診時(shí)提供 PID 的初始經(jīng)驗(yàn)性治療，包括多西環(huán)素100 mg口服，每日2 次，共14日。如檢測(cè)到MG，莫西沙星400 mg口服，每日1次，共14 日，此方案可有效根除MG。然而，尚未有發(fā)表的數(shù)據(jù)評(píng)估PID女性患者檢測(cè)MG的益處，并且針對(duì)MG直接進(jìn)行治療的重要性尚不清楚。

1.5 MG的性伴管理

最新研究表明，不管男性、女性或是MSM，感染者與其性伴MG檢測(cè)高度一致; 然而，尚未有研究確定對(duì)患者的性伴進(jìn)行治療是否會(huì)降低再感染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)有癥狀的MG感染者的性伴進(jìn)行檢測(cè)且對(duì)檢測(cè)呈陽(yáng)性者進(jìn)行治療可能會(huì)降低再感染的風(fēng)險(xiǎn)。如果無(wú)法對(duì)性伴進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)給其提供與感染者相同的抗生素治療方案。

1.6 MG的隨訪

對(duì)于接受推薦方案治療的無(wú)癥狀感染者，不建議進(jìn)行TOC。如有條件檢測(cè)MG，MG檢測(cè)陽(yáng)性并伴有持續(xù)性尿道炎、宮頸炎或 PID的患者應(yīng)接受莫西沙星治療。

2 各版指南的比較

2.1 MG檢測(cè)方面

2015版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南[7]發(fā)行時(shí)，盡管NAAT被認(rèn)為是檢測(cè)MG的首選方法，僅有一些大型醫(yī)療中心和商業(yè)實(shí)驗(yàn)室可以對(duì)MG進(jìn)行NAAT檢測(cè)，美國(guó)FDA未批準(zhǔn)任何MG的檢測(cè)方法。2019年5月22日美國(guó)FDA批準(zhǔn)了美國(guó)Hologic公司生產(chǎn)的MG檢測(cè)試劑盒(K190443)。2021版指南提出經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的檢測(cè) MG 的 NAAT可用于尿液和尿道、陰莖口、宮頸管和陰道拭子樣本[8]?；加袕?fù)發(fā)性宮頸炎以及患PID的女性患者應(yīng)考慮檢測(cè)MG。若MG檢測(cè)陽(yáng)性應(yīng)進(jìn)行耐藥性檢測(cè)以指導(dǎo)治療。不推薦對(duì)無(wú)癥狀MG感染者檢測(cè)MG以及對(duì)生殖器以外部位檢測(cè)MG[8]。

第一，針對(duì)企業(yè)改革，開(kāi)展形勢(shì)任務(wù)教育。通過(guò)各種會(huì)議、企業(yè)內(nèi)部網(wǎng)站、櫥窗、微信平臺(tái)、QQ群、座談交流、單獨(dú)訪談等方式積極開(kāi)展宣傳動(dòng)員工作，努力把企業(yè)發(fā)展和具體的實(shí)施細(xì)則給員工講清講透，努力讓每一名員工都弄清楚弄明白，無(wú)一人掉隊(duì)。引導(dǎo)大家增強(qiáng)大局意識(shí)、責(zé)任意識(shí)，與企業(yè)同舟共濟(jì)、共克時(shí)艱，使廣大員工理解改革、支持改革、參與改革。

2.2 MG治療方面

2015版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南提出，1g單劑量阿奇霉毒治療MG比多西環(huán)素更加有效。2021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南明確指出由于治療失敗相關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率很高以及MG很快對(duì)其他抗生素選擇性耐藥，不應(yīng)使用阿奇霉素1 g單劑治療MG。但阿奇霉素仍然是一個(gè)重要的替代選擇，尤其在大環(huán)內(nèi)酯敏感的PID 患者禁用莫西沙星的情況下(例如懷孕或肌腱炎)[9]。

2017 年至 2018 年間在墨爾本性健康中心就診的383例性傳播感染患者推斷性接受多西環(huán)素治療 7 d，如果 MG 陽(yáng)性則召回。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感患者接受 2.5 g阿奇霉素方案(首劑1 g，第2～4天每日500 mg，總劑量2.5 g)，耐藥患者接受莫西沙星(每日400 mg，共7 d)?？股刂委?4～28 d后進(jìn)行TOC。多西環(huán)素-阿奇霉素組微生物治愈率為 95.4%，多西環(huán)素-莫西沙星為 92.0%。這項(xiàng)研究支持將莫西沙星納入MG耐藥導(dǎo)向治療(resistance-guided therapy,RGT)策略，并拓展了2.5 g阿奇霉素療法和推斷性使用多西環(huán)素的有效性證據(jù)[10]。2021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南提出兩階段療法與之相同，如果耐藥檢測(cè)結(jié)果提示MG菌株對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類敏感，則先使用多西環(huán)素減少微生物負(fù)荷并促進(jìn)微生物清除，繼以大劑量阿奇霉素治療對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類敏感的MG感染。若MG對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥，可用莫西沙星治療。在無(wú)法進(jìn)行耐藥性檢測(cè)且不能使用莫西沙星的情況下，可以考慮的替代方案：口服多西環(huán)素 100 mg，每日 2 次，共 7 日，接以阿奇霉素口服首劑量1 g，第2～4日每日500 mg，總劑量2.5 g。僅有有限數(shù)據(jù)支持在治療失敗的情況下使用米諾環(huán)素[8]。2021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南提到，盡管大多數(shù)MG菌株對(duì)莫西沙星敏感，但有研究表明仍有菌株對(duì)莫西沙星耐藥。2018版英國(guó)生殖支原體感染診療指南提出莫西沙星在亞太地區(qū)的耐藥率越來(lái)越高，但在歐洲仍顯示出很好的療效。由于7 d治療方案中出現(xiàn)更多治療失敗病例，因此建議莫西沙星10 d治療方案[11]。2021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南提出使用包含莫西沙星的治療方案時(shí)應(yīng)考慮副作用和成本。莫西沙星是第四代氟喹諾酮類藥物，60 歲及以上的患者和接受皮質(zhì)類固醇治療的患者容易導(dǎo)致氟喹諾酮相關(guān)肌腱損傷[12]。

2.3 性伴管理方面

2015版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南提出可以考慮對(duì)性伴進(jìn)行檢測(cè)，如果MG檢測(cè)陽(yáng)性應(yīng)對(duì)其性伴進(jìn)行治療。2021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南補(bǔ)充提出即便無(wú)法對(duì)性伴進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)給其提供與感染者相同的抗生素治療方案。2018版英國(guó)生殖支原體感染診療指南也建議為了降低有或無(wú)并發(fā)癥的泌尿生殖系統(tǒng)MG感染者再次感染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)給其提供與感染者相同的抗生素治療方案。

2.4 針對(duì)MG感染其他指南的推薦方案或注意事項(xiàng)

2018英國(guó)生殖支原體感染診療指南[11]指出：①孕期使用阿奇霉毒不會(huì)增加不良妊娠結(jié)局或新生兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。孕期禁忌使用莫西沙星；對(duì)喹諾酮類過(guò)敏者禁止使用莫西沙星；對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥或妊娠期上生殖道MG感染的女性用藥選擇有限。②MG感染診療指南推薦方案：多西環(huán)素100 mg，每日2次，共7 d。若對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感，繼以阿奇霉素首劑1 g，第2～3天每日500 mg，總劑量1.5 g?？倓┝可儆?021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南推薦的阿奇霉素總劑量2.5 g的治療方案。若對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥或阿奇霉素治療失敗則推薦莫西沙星400 mg，每日1次，共10 d。推薦存在并發(fā)癥的MG感染者口服莫西沙星400 mg，每日1次，共14 d。治療后5周TOC陽(yáng)性定義為治療失敗。

2021版歐洲性傳播感染導(dǎo)致的直腸炎、直腸結(jié)腸炎以及腸炎管理指南[13]指出，在很多直腸炎病例中，盡管MG是唯一被檢測(cè)到的病原體，但很多研究并未顯示MG與直腸炎之間存在關(guān)聯(lián)。與直腸沙眼衣原體感染和直腸淋球菌感染相比，男男性行為者中直腸MG單一感染引起的癥狀不明顯。對(duì)癥狀持續(xù)的患者，建議在排除其他常見(jiàn)病原體感染如沙眼衣原體、淋球菌、梅毒螺旋體和單純皰疹病毒感染后，僅使用NAAT檢測(cè)MG。MG引起附睪-睪丸炎、直腸炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎并促進(jìn)HIV在男性中傳播的證據(jù)很弱，在缺乏證明其成本效益的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的情況下，不建議對(duì)無(wú)癥狀男性進(jìn)行篩查[14]。

2017版澳大利亞生殖支原體感染診療指南[15]推薦的治療方案：無(wú)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥：多西環(huán)素100 mg 口服，每日2次，共7 d，繼以阿奇霉素首日劑量1 g口服，第2～4天500 mg 口服，每日1次，阿奇霉素總劑量2.5 g。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥：莫西沙星400 mg口服，每日1次，共7 d。與2021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南相同。

2016版歐洲生殖支原體感染診療指南[16]推薦的治療方案：無(wú)并發(fā)癥的MG感染使用阿奇霉素首劑500 mg口服，然后在第2～5天每日250 mg，阿奇霉素總劑量1.5 g?；蚴褂媒簧趁顾?00 mg，每日3次，共10 d；無(wú)并發(fā)癥的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性MG感染二線治療推薦：莫西沙星 400 mg 口服，每日1次，共 7～10 d。對(duì)于經(jīng)阿奇霉素和莫西沙星治療后的持續(xù)性MG感染的三線治療推薦：多西環(huán)素100 mg口服，每日2 次，共 14 d，但治愈率僅為30%；或普那霉素1 g口服，每日4次，連續(xù)10 d，治愈率約為90%。有并發(fā)癥的MG感染(如合并PID、附睪炎)推薦：莫西沙星400 mg口服，每日1次，共14 d。2016版歐洲生殖支原體感染診療指南推薦阿奇霉素總劑量1.5 g治療少于2021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南推薦的總劑量2.5 g。2016版歐洲生殖支原體感染診療指南也建議經(jīng)NAAT檢測(cè)MG感染后應(yīng)進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯耐藥性檢測(cè),根據(jù)耐藥性檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行治療,2021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南與其相同。

2017版歐洲盆腔炎診療指南[17]指出：MG感染可導(dǎo)致PID，建議對(duì)疑診PID和確診MG感染女性的男性伴進(jìn)行MG檢測(cè)。

2.5 MG的流行率和耐藥情況

一項(xiàng)研究烏干達(dá)坎帕拉女性性工作者M(jìn)G感染率及MG感染與HIV相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，MG在 HIV 陽(yáng)性女性中的患病率為 14%，高于 HIV 陰性女性,意味著MG與 HIV 的關(guān)聯(lián)還需要進(jìn)一步研究，以探索MG在 HIV 感染的獲得和傳播中是否有潛在作用[18]。有研究顯示，1 532例細(xì)菌性陰道病患者中MG的檢出率為4.0%,大環(huán)內(nèi)酯耐藥率為37.1%[19]。一項(xiàng)回顧了2013～2018年5年間北京協(xié)和醫(yī)院疑似STD的12 804例患者的尿液標(biāo)本及生殖道拭子標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，采用NAAT檢測(cè)出MG的陽(yáng)性率為5.44%[20]。阿奇霉素被推薦作為治療MG感染的一線藥物。然而，一些研究報(bào)告稱，MG對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率為 47% 至 58%，氟喹諾酮類藥物的耐藥率為 2% 至 20%[21-23]。在荷蘭，接受STD 篩查的患者中MG檢出率大約為4.5%，僅次于沙眼衣原體(8.3%)[24]。MG感染通常用 1 g阿奇霉素單劑量治療，但由于耐藥性MG菌株的傳播，該方案的MG清除率從2009年以前的 85%下降到2015年的60%[25-26]。2021版美國(guó)CDC生殖支原體感染診療指南明確指出不應(yīng)使用阿奇霉素1 g單劑治療MG。當(dāng)前缺乏從一般人群中系統(tǒng)收集的關(guān)于MG感染率的數(shù)據(jù)，多數(shù)研究來(lái)自STD門診，STD門診中STIs的預(yù)期檢出率高，因此這些研究不能代表一般人群。因MG的流行和耐藥因地理區(qū)域而異，當(dāng)前迫切需要更多針對(duì)我國(guó)MG流行病學(xué)以及耐藥的研究。

3 結(jié)語(yǔ)

2021美國(guó)新版指南在MG的致病性、耐藥性、診療、性伴管理、隨訪等方面提供了簡(jiǎn)單易懂的專家意見(jiàn)，為避免大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的流行，明確禁止了阿奇霉素1 g單劑量使用。目前MG耐藥形勢(shì)日益嚴(yán)峻，針對(duì)MG的治療用藥還十分有限，在理想的臨床環(huán)境中，MG的檢測(cè)試劑盒便于獲得且MG陽(yáng)性者應(yīng)檢測(cè)MG對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類抗生素的耐藥性。臨床上迫切需要加快MG檢測(cè)試劑盒、耐藥檢測(cè)試劑盒的研發(fā)，同時(shí)需要評(píng)價(jià)這些試劑盒的敏感性和特異性。目前我國(guó)尚無(wú)針對(duì)MG的診療指南。臨床上迫切需要多中心、高質(zhì)量的臨床研究來(lái)監(jiān)測(cè)MG的耐藥性以及篩選MG高清除率的用藥方案，這也將為撰寫我國(guó)首個(gè)MG診療指南提供證據(jù)。