周冉，方玉婷，李民，沈愛宗

[中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)藥劑科，合肥 230001]

伊沙佐米(ixazommib)作為首個口服蛋白酶抑制劑(proteasome inhibitor，PI)，與來那度胺、地塞米松聯(lián)合用于治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)。2015年11月獲美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，2018年4月在我國上市。伊沙佐米說明書中記載的常見不良反應(adverse drug reactions，ADRs)(≥20%)有皮疹、腹瀉、便秘、血小板減少、周圍神經(jīng)病變等[1]。目前國內(nèi)尚無關(guān)于伊沙佐米致ADRs的個案報告，但國外陸續(xù)有關(guān)其導致ADRs的個案報告。本研究以國外個案報道的文獻為基礎(chǔ)，分析伊沙佐米ADRs的發(fā)生特點，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed數(shù)據(jù)庫、Medline數(shù)據(jù)庫、Web of Science數(shù)據(jù)庫，中文以“伊沙佐米”、“不良反應”；英文以“ixazomib”、“Ninlaro”、“adverse”等為檢索詞，檢索時間為2015年11月至2020年1月，收集國內(nèi)外公開發(fā)表在醫(yī)學期刊上關(guān)于伊沙佐米的ADRs個案報告，逐篇查閱原文，排除綜述、剔除描述不詳細和重復報告、以及按照《藥品反應報告和監(jiān)測管理辦法》無法判斷藥品不良反應關(guān)聯(lián)性的報告，得到符合條件的文獻9篇[2-10]，均為英文文獻，共計10例。

1.2方法 采用回顧性研究方法，詳細記錄10例個案報告，記錄患者性別、年齡、用藥原因及劑量、ADRs發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)和預后等有效信息并進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1患者性別年齡分布與原患疾病 10例不良反應個案報告中，男6例，女4例，年齡59～89歲，平均(73.1±8.6)歲，年齡分布以61～80歲較多(7例)；10例病例中，患者原患疾病為復發(fā)/難治MM 9例，華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom macroglobulinemia，WM)1例。具體情況見表1。

2.2ADRs發(fā)生時間 10例ADRs報告中，發(fā)生時間為用藥后7～60 d。ADRs發(fā)生時間分布為：用藥3周以內(nèi)5例，用藥>3～6周3例，超過6周2例。

2.3伊沙佐米致ADRs累及的系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn) 伊沙佐米致皮膚及附件損害5例，表現(xiàn)為Sweet綜合征(Sweet syndrome，SS)，皮膚壞死性血管炎；血液系統(tǒng)損害2例，均為血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies，TMA)；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)損害各1例，分別表現(xiàn)為進行性多灶性白質(zhì)腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)、急性胰腺炎(acute pancreaoitis，AP)、心臟毒性。

2.4伊沙佐米致ADRs處理及轉(zhuǎn)歸 10例ADRs患者中，5例經(jīng)停藥和(或)對癥支持治療后癥狀治愈或好轉(zhuǎn)，3例積極治療后仍死亡，2例放棄治療。

2.5關(guān)聯(lián)性評價 10例報告中，肯定相關(guān)2例(20%)，很可能有關(guān)8例，其中2例Sweet綜合征停藥后癥狀緩解，重復給藥ADRs再次出現(xiàn)，并隨著伊沙佐米劑量的增減加重和緩解，判斷為肯定相關(guān)。

3 討論

作為全球首個全口服治療方案，伊沙佐米與來那度胺和地塞米松的聯(lián)合治療方案(IRd)在TOURMALINE-MM1全球Ⅲ期臨床試驗及中國延展試驗中表現(xiàn)出良好的有效性和安全性[11]。然而隨著伊沙佐米的上市使用，有關(guān)ADRs的個案也陸續(xù)報道。本研究收集公開發(fā)表的10例個案，均為國外報告。其中嚴重ADRs共7例，包括SS、TMA、PML、AP，心臟毒性；首次報告新的ADRs 共5例，包括TMA、PML、AP和心臟毒性。ADRs患者中，男性6例，女性4例，性別差異不明顯。年齡分布以61～80歲較多(7例)，其原因可能與伊沙佐米治療的原患疾病多見于老年人有關(guān)。

由表1可知，伊沙佐米致ADRs主要發(fā)生在用藥前6周(8例)，涉及其皮膚及附件損害最多(5例)，其中2例為SS，3例為皮膚壞死性血管炎。因此，建議加強患者服藥后6周內(nèi)臨床觀察，尤其是皮膚及其附件相關(guān)ADRs。

本研究收集的5例皮膚及其附件損害個案中，包括SS和皮膚壞死性血管炎。SS又稱急性發(fā)熱性嗜中性皮病，以發(fā)熱、疼痛性紅色丘疹、斑塊或結(jié)節(jié)，伴有中性粒細胞升高，中性粒細胞浸潤真皮為特征的一組疾病[12]。目前將SS分為3類：特發(fā)型、副腫瘤型和藥物誘發(fā)型。其中，藥物誘發(fā)型SS通常發(fā)生在化療第一和第二周期，與本研究調(diào)查基本一致。伊沙佐米致SS的機制尚不完全清楚，可能與細胞因子[核因子-κB、白細胞介素(IL)-6、粒細胞集落刺激因子]失衡導致中性粒細胞向真皮的趨化性遷移有關(guān)[13]。本研究的個案顯示，發(fā)生SS應立即停用伊沙佐米，適當給予糖皮質(zhì)激素治療，避免SS遷延造成多系統(tǒng)、器官反復受累，皮損通常會在2周內(nèi)消退。本研究收集到3例皮膚壞死性血管炎報告。目前伊沙佐米誘發(fā)皮膚性血管炎的機制尚不完全清楚，但IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子在其中可能發(fā)揮一定作用。個案中盡管出現(xiàn)嚴重的皮損，但由于未累及其他系統(tǒng)，均通過減少伊沙佐米劑量，在非治療日聯(lián)用小劑量糖皮質(zhì)激素，取得了良好的臨床效果。

伊沙佐米致TMA 2例。TMA是以血小板減少、溶血性貧血和缺血性終末器官損害為特征的疾病。藥物引起的TMA又稱為藥物誘導型TMA(drug-induced TMA，DTMA)[14]。關(guān)于DTMA的發(fā)生機制，目前有免疫介導和劑量依賴兩種假說：前者為特異質(zhì)反應，與內(nèi)皮細胞損傷、藥物反應性抗體形成有關(guān)；后者認為微血管損傷，尤其是腎小球毛細血管損傷在其中發(fā)揮重要作用[15]。目前廣泛認為，免疫介導機制通常發(fā)生在給藥后24小時內(nèi)或給藥后21 d內(nèi)[6]，不符合以上時間標準的則為劑量依賴機制。個案6中DTMA出現(xiàn)在給藥后第17天，給予利妥昔單抗和血漿置換治療有效，考慮免疫介導引起；個案7中DTMA出現(xiàn)時間為第56天，患者給予血漿置換病情無改善，考慮藥物累積毒性所致。一旦發(fā)生DTMA，應立即停用伊沙佐米[16]。對于能否再次使用伊沙佐米，取決于DTMA的發(fā)生機制：若考慮免疫介導引起，則不應再給藥；若考慮為劑量依賴機制，評估重新給藥的潛在獲益和DTMA再發(fā)風險后，可謹慎的引入合適劑量的藥物。

伊沙佐米致PML 1例。PML是由JC病毒引起的一種罕見而嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，臨床表現(xiàn)為運動無力、視覺功能缺陷、步態(tài)異常和語言問題等[17]。研究顯示，長期及多種免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑的使用，增加藥源性PML的風險[18]，與本研究調(diào)查一致。PML患者預后極差，尤其是高齡、腦脊液JC病毒濃度較高、影像學廣泛病灶均是預后不良的危險因素[18]。研究顯示，對于那他珠單抗所致的PML，給予米氮平或甲氟喹可產(chǎn)生積極的臨床效果，但個案8中患者每日服用米氮平15 mg，神經(jīng)癥狀仍進行性下降，因此，對于伊沙佐米此類血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，可積極輔以血漿置換，以加速藥物的清除[19]。因此，鑒于PML目前尚無特效藥物及毀滅性的后果，臨床醫(yī)生在治療過程中，對有神經(jīng)癥狀的MM患者應保持高度警惕，一旦診斷PML，需立即停用免疫抑制劑，迅速重建機體免疫系統(tǒng)，并控制PML相關(guān)免疫重建炎性綜合征的發(fā)生[19]，改善患者預后。

藥物性胰腺炎(drug-induced pancreaoitis，DIP)占胰腺炎病例的0.1%～2%，通常是一種排他性診斷。學者認為，伊沙佐米誘發(fā)的DIP可能與PI靶向效應或藥物的過敏/免疫反應引起胰腺充血、水腫釋放炎性介質(zhì)進而激活胰酶有關(guān)[20-21]，其潛伏期短，多為2～3周，發(fā)作與藥物劑量無關(guān)[22]，與本研究調(diào)查基本一致。盡管伊沙佐米的腹瀉、便秘、惡心等胃腸道不良反應比較常見(主要為1級和2級)，但臨床醫(yī)生應高度重視以腹痛為首發(fā)癥狀的患者，篩查DIP的可能性，及時停用伊沙佐米，輔助相應的支持治療措施，防止胰腺的持續(xù)損傷，降低DIP并發(fā)癥和死亡率。

伊沙佐米致心臟毒性1例。目前認為伊沙佐米所致的心臟毒性與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system，UPS)抑制作用有關(guān)[23]。動物實驗表明，長期大劑量的PI暴露是心臟毒性增加的獨立危險因素，尤其是在存在高血脂癥的情況下[24]。個案10 中患者有陣發(fā)性房顫病史，隨著伊沙佐米累計劑量的增加，患者出現(xiàn)逐漸加重的勞力性呼吸困難、急性失代償性心力衰竭，與文獻報道一致[24]。對于伊沙佐米致心臟毒性，目前缺乏相對特效藥物，因此，早期預防顯得尤為重要。鑒于MM患者的中位診斷年齡為70歲，在使用伊沙佐米前，醫(yī)生應全面評估患者的心臟功能，學者提出“整體縱向應變(global longitudinal strain，GLS)”作為接受化療患者心臟毒性早期預測因子具有積極的價值[25]，同時用藥期間建議加強靶向腫瘤治療預防心臟毒性的“ABCDE”(A：意識、評估、阿司匹林，B：血壓控制，C：降低膽固醇、戒煙，D：飲食、化療劑量、糖尿病管理，E：運動、超聲心動圖)方法的宣教[26]，一旦出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、水腫等心肺癥狀，應及時監(jiān)測患者心功能指標，積極對癥支持治療。

綜上所述，作為首個全口服治療方案，伊沙佐米被寄予厚望。隨著伊沙佐米應用的日益廣泛，許多不良反應也日漸顯現(xiàn)，尤其是新的嚴重不良反應，如TMA、PML、AP和心臟毒性等，預后普遍較差，應引起臨床醫(yī)師和藥師的高度重視。醫(yī)療機構(gòu)應加強對伊沙佐米致ADRs的認識和監(jiān)測，謹慎評估再次給藥的風險和收益，保證臨床用藥安全、有效。