王婧 薛松 馬金忠

骨關(guān)節(jié)炎 （ osteoarthritis，OA ） 是以關(guān)節(jié)軟骨損毀或丟失為主，涉及關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊、滑膜等關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的炎癥性疾病[1]。OA 根據(jù)病因可分為原發(fā)性及繼發(fā)性?xún)深?lèi)，前者無(wú)明顯的發(fā)病誘因，發(fā)病機(jī)制不明，年齡及肥胖或?yàn)槠渲饕ｋU(xiǎn)因素，后者可由于創(chuàng)傷、機(jī)械應(yīng)力、先天異常、代謝性疾病及其它原有關(guān)節(jié)疾病等所誘發(fā)。然而兩者在發(fā)展過(guò)程中存在著相同的代謝機(jī)制，即關(guān)節(jié)機(jī)械負(fù)荷、炎癥介質(zhì)及免疫共同推動(dòng)了關(guān)節(jié)軟骨的損毀，這三者又可在不同程度上受到機(jī)體代謝因素的影響，從而進(jìn)一步造成骨代謝紊亂，破壞關(guān)節(jié)軟骨。

代謝綜合征 （ metabolic syndrome，MS ） 是包括肥胖、血脂異常、高血壓和糖代謝紊亂在內(nèi)的一組癥候群，可能導(dǎo)致 2 型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等疾病[2]；MS 與OA 有著高度相關(guān)的共同發(fā)病基礎(chǔ)，是 OA 的危險(xiǎn)因素之一。肥胖通過(guò)關(guān)節(jié)機(jī)械負(fù)荷的增加及脂肪因子誘導(dǎo)的全身低度慢性炎癥促使 OA 的發(fā)生。脂代謝紊亂通過(guò)脂質(zhì)堆積破壞軟骨，導(dǎo)致骨密度及骨量的減少。2 型糖尿病也與OA 的發(fā)生相關(guān)，說(shuō)明了高糖在 OA 中的重要影響。

在 OA 條件下的軟骨及相關(guān)組織又因異常關(guān)節(jié)力學(xué)、高表達(dá)炎癥介質(zhì)及過(guò)度固有免疫發(fā)生骨代謝紊亂，進(jìn)一步促進(jìn) OA 的發(fā)展。在軟骨細(xì)胞代謝中，腺苷酸活化蛋白激酶 （ adenosine 5’-monophosphate -activated protein kinase，AMPK ） 及沉默信息調(diào)節(jié)因子 1 （ silent mating type information regulation 2 homolog 1，SIRT1 ） 活性降低和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 （ mammalian target of rapamycin，mTOR ） 的活性增強(qiáng)，引發(fā)軟骨細(xì)胞的線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥，使軟骨細(xì)胞更新凋亡、組織結(jié)構(gòu)和功能受損[3]。發(fā)生炎癥反應(yīng)的滑膜組織會(huì)產(chǎn)生更多的蛋白水解酶，釋放多種骨吸收相關(guān)代謝物。骨吸收與骨形成為骨代謝中的兩大生理過(guò)程，兩者形成動(dòng)態(tài)平衡保持機(jī)體的骨穩(wěn)態(tài)，任一方面異常均可導(dǎo)致骨代謝平衡的紊亂，促進(jìn) OA的發(fā)生發(fā)展。

一、脂代謝

脂代謝主要從脂肪因子引發(fā)全身低度慢性炎癥及膽固醇堆積造成細(xì)胞損傷兩方面促進(jìn) OA 的發(fā)生發(fā)展。

瘦素是由脂肪組織產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，瘦素及其受體主要調(diào)控進(jìn)食及能量消耗，同時(shí)參與機(jī)體的代謝、炎癥及免疫反應(yīng)。瘦素通過(guò)介導(dǎo)白細(xì)胞介素-1 （ interleukin-1，IL-1 ）、IL-6 的上調(diào)，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)；同時(shí)，通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶 1 （ matrix metalloproteinase 1，MMP1 ）、MMP13 的表達(dá)，瘦素可以激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 （ signal transducer and activator of transcription，STAT ）、絲裂原活化蛋白激酶 （ mitogen-activated protein kinase，MAPK ）、蛋白激酶 B 和核因子 κB （ nuclear factor κ-B，NF-κB ） 信號(hào)通路，促進(jìn)軟骨的分解代謝[4]。在免疫系統(tǒng)中，瘦素可以促進(jìn) T 細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)免疫功能，參與OA 的發(fā)展。在小鼠模型中，瘦素或其受體基因缺陷小鼠被證實(shí)在極度肥胖狀態(tài)下患 OA 的風(fēng)險(xiǎn)仍然不會(huì)增加[5]，證明了瘦素在 OA 發(fā)展中的重要作用。對(duì)于 OA 患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者血清瘦素水平與 OA 具有相關(guān)性[6]。同時(shí)，OA 患者的關(guān)節(jié)滑液瘦素水平與影像學(xué)嚴(yán)重程度相關(guān)[7]，提示瘦素或可應(yīng)用于評(píng)估 OA 進(jìn)展。

膽固醇是脂代謝紊亂中促進(jìn) OA 發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。高膽固醇會(huì)引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，并誘發(fā)線粒體功能障礙，造成軟骨細(xì)胞的氧化應(yīng)激，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的損傷。體外培養(yǎng)人 OA 軟骨細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，他汀類(lèi)藥物阿托伐他汀的添加可降低 MMP13 水平，減少軟骨降解[8]。在動(dòng)物 OA 模型中，他汀類(lèi)藥物延緩 OA 發(fā)展的作用也被證實(shí)[9-11]。Clockaerts 等[12]的研究表明，他汀類(lèi)藥物與膝骨關(guān)節(jié)炎 （ knee osteoarthritis，KOA ） 進(jìn)展的減少相關(guān)?？梢源藶榛A(chǔ)進(jìn)一步進(jìn)行他汀類(lèi)藥物治療 OA 的臨床試驗(yàn)。

過(guò)氧化物酶體增殖因子激活受體 （ peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR ） 主要由 PPARα、PPARγ 和 PPARβ/δ 3 種亞型組成，差異分布于機(jī)體不同部位進(jìn)行脂代謝的調(diào)控。其中 PPARγ 參與調(diào)節(jié)以膽固醇為主的脂代謝，通過(guò)肝 X 受體 （ liver X receptor，LXR ）增加腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子 A1 （ ATP-binding cassette transporter，ABCA1 ） 的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞膽固醇外流，從而避免脂質(zhì)沉積、保護(hù)軟骨[13]。此外，PPARγ 可抑制體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，減少高糖環(huán)境對(duì)軟骨細(xì)胞的破壞。Zhu 等[14]的研究中，OA 患者和內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)小鼠的關(guān)節(jié)軟骨表現(xiàn)出明顯的 PPARγ 抑制，而使用脫甲基劑恢復(fù)PPARγ 表達(dá)后軟骨損傷減輕。PPARγ 激動(dòng)劑如冬凌草甲素、芒果苷也可降低軟骨細(xì)胞中 IL-1β 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，對(duì) OA 的治療有著積極作用[15-16]。

此外，ω-3 多不飽和脂肪酸也與軟骨的組成相關(guān)。攝入 ω-3 多不飽和脂肪酸可能通過(guò)改善在 OA 關(guān)節(jié)升高的ω-6 與 ω-3 比例從而對(duì) OA 具有保護(hù)作用[17-18]。其療效仍有待臨床進(jìn)一步研究。

二、糖代謝

糖代謝紊亂對(duì) OA 有著促進(jìn)作用，高糖主要通過(guò)氧化應(yīng)激、胰島素抵抗及晚期糖基化終末產(chǎn)物 （ advanced glycation end products，AGEs ） 的積累，上調(diào)炎癥因子、水解蛋白酶，對(duì)關(guān)節(jié)造成損傷[19-20]。

薈萃分析中，2 型糖尿病顯示了與 OA 的正相關(guān)性[21]。胰島素抵抗會(huì)在局部促進(jìn)炎癥，并誘發(fā)全身低度炎癥狀態(tài)，促進(jìn) OA 的發(fā)展。同時(shí)，胰島素抵抗常作為肥胖的并發(fā)因素與之共同推動(dòng) OA 的發(fā)展。但胰島素對(duì)于 OA的作用尚存爭(zhēng)議。高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致甲狀腺激素下調(diào)，從而抑制軟骨細(xì)胞的分化[22]。而 Al-Jarallah 等[23]的研究中，接受胰島素治療的 2 型糖尿病患者 OA 骨贅生成進(jìn)展有所延緩。另一項(xiàng)基于 1 型糖尿病大鼠的研究也顯示胰島素和釩的合用可減少糖尿病誘導(dǎo)的 OA 的發(fā)生[24]。

AGEs 是非酶糖基化反應(yīng)的終末產(chǎn)物，隨年齡增長(zhǎng)在機(jī)體中累積，與多種老年退行性疾病相關(guān)。在 OA 中，AGEs 通過(guò)降低軟骨膠原結(jié)構(gòu)彈性、上調(diào)促炎因子水平、降低金屬蛋白酶分解等作用加速軟骨的磨損[25]。針對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體 （ receptor of advanced glycation endproducts，RAGE ） 的研究中發(fā)現(xiàn) OA 軟骨中 RAGE 增加，進(jìn)而上調(diào)軟骨細(xì)胞 MAPK 和 NF-κB 活性，并增加了MMP13 的表達(dá)[26]。Li 等[27]的兔 OA 模型表明，AGEs 升高可加重運(yùn)動(dòng)引起的軟骨降解，而吡格列酮治療對(duì)其有效。AGEs 抑制劑在隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中也顯示出減輕患者疼痛及炎癥，恢復(fù)其活動(dòng)功能的療效[28]。

三、骨代謝

骨吸收與骨形成是機(jī)體調(diào)節(jié)骨代謝的兩大生理過(guò)程，在正常生理情況下兩者的動(dòng)態(tài)平衡有助于機(jī)體的骨穩(wěn)態(tài)，在 OA 的病理生理?xiàng)l件下，骨吸收與骨形成在疾病的不同階段分別被激活或抑制，導(dǎo)致骨代謝平衡的紊亂，加劇OA 的發(fā)展。

1. 骨形成代謝：骨保護(hù)素 （ osteoprotegerin，OPG ） 可與核因子 κB 受體活化因子配體 （ receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL ） 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合核因子 κB 受體活化因子 （ receptor activator for nuclear factor-κB，RANK ），調(diào)節(jié)骨吸收。在 OA 早期，RANKL 占據(jù)主要地位，破骨增強(qiáng)，表現(xiàn)為骨及軟骨破壞；在 OA 晚期，OPG 的表達(dá)增加，破骨被抑制，表現(xiàn)為骨增生。Tat 等[29]的研究表明，雷奈酸鍶可通過(guò)降低人 OA 成骨細(xì)胞吸收活性，抑制 OA 過(guò)程中軟骨下骨的再選擇。同樣，Zhang 等[30]的研究發(fā)現(xiàn)阿侖磷酸鹽可以通過(guò)抑制破骨細(xì)胞，增強(qiáng)骨質(zhì)量，發(fā)揮軟骨保護(hù)作用。因此，可以在 OA 早期以降低骨吸收作為 OA 的靶向治療思路。

骨鈣素 （ osteocalcin，OCN ） 不僅對(duì)機(jī)體鈣的生成與維持具有重要作用，同時(shí)也參與了機(jī)體抗衰老的過(guò)程。OCN可以通過(guò)降低如腫瘤壞死因子-α （ tumor necrosis factor-α，TNF-α ）、IL-1 等炎癥因子的水平發(fā)揮抗感染功能。同時(shí)OCN 通過(guò)促進(jìn)胰島 B 細(xì)胞增生及胰島素分泌降低血糖，減少 AGEs 的累積。瘦素及脂聯(lián)素等脂肪因子也受到 OCN的刺激上調(diào)，從而參與 OA 的發(fā)展。研究表明 OA 患者的OCN 伴隨 OA 進(jìn)展而升高[31]，并且在手部 OA 患者中 OCN的濃度與其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[32]，但也有研究表明 OCN與 OA 無(wú)顯著相關(guān)性甚至有相反的結(jié)果[33-34]，需要對(duì)其進(jìn)一步的研究。

透明質(zhì)酸 （ haluronic acid，HA ） 可以促進(jìn)軟骨的生成和修復(fù)。但有證據(jù)表明透明質(zhì)酸與 CD44 結(jié)合可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解及軟骨的退化[35]。雖然 HA 在 OA 進(jìn)展中的機(jī)制目前尚不明朗，但已有注射 HA 對(duì)于 OA 療效的研究，證實(shí) HA 或可以作為早期 OA 的治療方式之一[36-37]。盡管美國(guó)骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南和國(guó)際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)指南都不建議將 HA 作為 OA 的治療方式，但由于大部分研究缺乏系統(tǒng)定量和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，HA 對(duì)于 OA 的療效仍值得更廣泛的系統(tǒng)評(píng)估。

2. 骨吸收代謝：Ⅰ 型膠原 C 末端肽 （ C-terminal cross linked peptide-Ⅰ，CTX-Ⅰ ） 是 Ⅰ 型膠原的分解產(chǎn)物，是檢測(cè)骨吸收的指標(biāo)之一。Cibere 等[38-39]的研究中，尿液中CTX-Ⅱ 升高增加 KOA 的風(fēng)險(xiǎn)，其濃度被證明與 OA 進(jìn)展呈正相關(guān)，且其與軟骨合成指標(biāo)的比值能更好地判斷 OA的進(jìn)展[38]。但尿液中 CTX-Ⅱ 的特異性尚有待提升，可以作為輔助標(biāo)志物與其它標(biāo)志物如甲殼質(zhì)酶蛋白-40 綜合對(duì)早期 OA 進(jìn)行診斷評(píng)估[40]。在應(yīng)用層面，Park 等[41]開(kāi)發(fā)了氟微球引導(dǎo)芯片用以測(cè)定血清和尿液中的 CTX-Ⅱ，有助于 CTX-Ⅱ 在診斷 OA 的實(shí)際應(yīng)用。

MMPs 是一類(lèi)可以降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，多種亞型可在 OA 中引起軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中 Ⅱ 型膠原蛋白的降解。亞洲人群中，MMP1，MMP2 和 MMP9 蛋白的表達(dá)增加可能與 OA 的發(fā)病有關(guān)[42]。上調(diào) MMP13 的表達(dá)會(huì)提高KOA 的易感性，加劇 OA 的嚴(yán)重程度[43]。Baragi 等[44]的研究中，選擇性 MMP13 抑制劑在 OA 大鼠模型中顯示出軟骨保護(hù)作用并可能緩解疼痛。組蛋白脫乙?；敢种苿┮部赏ㄟ^(guò)下調(diào) MMP13 的表達(dá)減緩 OA 中的軟骨降解[45]。

3. 鈣磷代謝：鈣磷代謝通過(guò)調(diào)控骨骼及血中鈣、磷的分布，參與調(diào)節(jié)骨形成及骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡。

降鈣素 （ calcitonin，CT ） 可抑制機(jī)體的破骨活性、增強(qiáng)成骨活性，促進(jìn)鈣鹽沉積。在 OA 大鼠模型中，CT 通過(guò)增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 （ transforming growth factor-β1，TGF-β1 ） 的表達(dá)減弱了 OA 的發(fā)展，并降低疼痛[46]；CT也可能通過(guò)阻止 IL-1β 作用，保護(hù)大鼠軟骨細(xì)胞[47]。兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了口服鮭魚(yú)降鈣素 （ salmon calcitonin，sCT ） 在 OA 患者中的療效，結(jié)果顯示其療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[48]。但有研究顯示，sCT 聯(lián)合 ω-3 脂肪酸在動(dòng)物 OA 模型中具有較好的療效[49]，體現(xiàn)了 sCT 作為聯(lián)合治療用藥的潛力。

甲狀旁腺激素 （ parathyroid hormone，PTH ） 是甲狀旁腺分泌的多肽激素，可使血鈣水平升高，血磷水平下降。PTH-1-34 治療可以通過(guò)增加自噬、減少軟骨細(xì)胞的終末分化和凋亡，減輕大鼠 OA 進(jìn)展[50]。Morita 等[51]的研究表明，PTH 的使用減少了大鼠軟骨下骨中肥大細(xì)胞的數(shù)量，改善了軟骨下骨微結(jié)構(gòu)，從而延緩了 OA 的進(jìn)展。也有不同意見(jiàn)認(rèn)為 PTH-1-34 引起鈣化軟骨層變寬，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎性軟骨變性，可能引發(fā)早期 OA[52]，其在 OA 不同階段具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

維生素 D 可促進(jìn)體內(nèi)鈣、磷的吸收，有利于骨形成。缺乏維生素 D 會(huì)增加患 KOA 的風(fēng)險(xiǎn)；而 1,25-二羥基維生素 D3 通過(guò)降低 MMP 的表達(dá)，可促進(jìn)軟骨損傷愈合。多項(xiàng)研究證實(shí)了維生素 D 對(duì) OA 有著積極的治療作用。Manoy等[53]的研究顯示，KOA 患者在接受維生素 D2 治療后疼痛減輕并得到握力和身體功能的改善。一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究顯示，在維生素 D 補(bǔ)劑治療后，血清 1,25-二羥基維生素 D3 水平較低的患者在 OA 嚴(yán)重程度和疼痛評(píng)分、整體健康方面均得到改善[54]。

四、其它代謝

葉酸在 OA 的發(fā)展中有著一定推動(dòng)作用。通過(guò)對(duì)其作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致同型半胱氨酸的累積，前后兩者可共同導(dǎo)致氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)鈣超載，后者還可造成破骨活性上調(diào)，成骨活性下降，以及骨基質(zhì)的直接破壞[55]。Hsu 等[56]的研究證實(shí)葉酸缺乏會(huì)阻礙滑膜細(xì)胞生長(zhǎng)并促進(jìn)其凋亡，同時(shí)，緩解葉酸缺乏可降低活性氧過(guò)剩，減少細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放并減弱滑膜細(xì)胞的凋亡，證明了葉酸缺乏在 OA 發(fā)展中的推動(dòng)作用。

腺嘌呤通過(guò)對(duì)于自噬的影響促進(jìn) OA 的發(fā)生發(fā)展。OA兔模型顯示自噬在 OA 早期增強(qiáng)，而在晚期則減弱，而自噬特異性抑制劑 3-甲基腺嘌呤顯著促進(jìn)了軟骨細(xì)胞和軟骨的變性[57]。同樣，腺苷可通過(guò)介導(dǎo)炎癥的抑制、抑制分解代謝蛋白 MMP13 減緩 OA 的進(jìn)展[58]。Corciulo 等[59]的研究顯示，采用關(guān)節(jié)內(nèi)注射含腺苷的脂質(zhì)體懸浮液、置換腺苷的治療方法可防止大鼠 OA 的發(fā)展；細(xì)胞外腺苷水平的降低會(huì)促進(jìn) OA 的發(fā)展，故靶向腺苷受體或可成為預(yù)防、治療 OA 的靶點(diǎn)。

SIRT 的表達(dá)與年齡相關(guān)，并主要通過(guò)與自噬相關(guān)基因 7 作用調(diào)節(jié)自噬，參與 OA 的進(jìn)程。SIRT1 的缺乏會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞肥大和軟骨基質(zhì)丟失。SIRT1 敲除的小鼠表現(xiàn)出更快的 OA 進(jìn)展[60]，且有研究表明 SIRT1 表達(dá)與 KOA的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[61]，提示了 SIRT1 的保護(hù)作用。在炎性應(yīng)激的軟骨細(xì)胞中，SIRT1 會(huì)被裂解為無(wú)活性的 N 末端（ N-terminal，NT ） 多肽和 C 末端 （ C-terminal，CT ） 分段，而早期 OA 患者中血清 NT / CT SIRT1 比升高[62]，提示其可以作為早期 OA 的診斷標(biāo)志。Guo 等[63]的研究中，褪黑素可分別在體外及體內(nèi)通過(guò)抑制 SIRT1 依賴(lài)性煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和高滲誘導(dǎo)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào) IL-1β 誘導(dǎo)的 MMP 生成。白藜蘆醇可激活 SIRT1 從而抑制缺氧誘導(dǎo)因子-2α （ hypoxia inducible factor-2α，HIF-2α ） 表達(dá)，預(yù)防OA 軟骨的破壞[64]。二甲雙胍可通過(guò)激活 AMPKα / SIRT1信號(hào)，抑制小鼠 OA 模型中的細(xì)胞外基質(zhì)降解，延緩 OA進(jìn)展[65]。上述實(shí)驗(yàn)均顯示了 SIRT1 作為 OA 治療靶點(diǎn)的可能性。

五、討論

OA 作為一種好發(fā)于中老年的失能性疾病，在如今老齡化的社會(huì)需要得到更多的關(guān)注。目前 OA 在疾病的早期檢測(cè)與治療方面均無(wú)較高的特異性，無(wú)法有效地滿足患者的需求。OA 的診斷大多依賴(lài)于臨床癥狀，影像放射檢查往往滯后于臨床進(jìn)展；而其治療主要著重于鍛煉、減輕體重等非藥物治療及非甾體類(lèi)抗炎藥 （ nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs ） 或一些補(bǔ)劑的對(duì)癥治療，并無(wú)通用的靶向治療方案。現(xiàn)有研究表明細(xì)胞代謝在 OA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，對(duì)不同類(lèi)型的代謝物進(jìn)行進(jìn)一步篩查及研究或可有助于在早期更準(zhǔn)確地診斷疾病，針對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行精確化治療，并對(duì)患者的預(yù)后做出準(zhǔn)確判斷。然而，機(jī)體的代謝是有機(jī)調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)，單一代謝通路或代謝物在 OA 的發(fā)生發(fā)展中可能在不同階段產(chǎn)生多重作用。依據(jù)單一的代謝通路或代謝物進(jìn)行診斷、治療和預(yù)后判斷是不可取的，需要結(jié)合多條代謝通路及相關(guān)代謝物進(jìn)行研究，按照 OA 的病理生理進(jìn)程分階段進(jìn)行診斷、治療及預(yù)后判斷的優(yōu)化，達(dá)到更好的臨床應(yīng)用效果。