自16世紀(jì)開(kāi)始興起的自然科學(xué),實(shí)際上是在后來(lái)被稱(chēng)之為還原論的科學(xué)理念指導(dǎo)下逐漸發(fā)展起來(lái)的。笛卡爾認(rèn)為,如果一件事物過(guò)于復(fù)雜,以至于一下子難以解決,那么就可以將它分解成一些足夠小的問(wèn)題,分別加以分析,然后再將它們組合在一起,就能獲得對(duì)復(fù)雜事物的完整、準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)。這就是哲學(xué)上的還原論的通俗表達(dá)。還原論方法是經(jīng)典科學(xué)方法的核心,將高層的、復(fù)雜的對(duì)象分解為較低層的、簡(jiǎn)單的對(duì)象來(lái)處理。
還原論信念的持有者相信客觀世界是確定的,世界是由基本粒子等“宇宙之磚”以無(wú)限精巧的方式構(gòu)成?!坝钪嬷u”的性質(zhì)與相互作用從根本上決定了世界的性質(zhì),即使最復(fù)雜的對(duì)象也是由最低層次(同時(shí)也是最根本)的“基本構(gòu)件”組裝而成。在還原論方法的解析下,世界圖景展現(xiàn)出前所未有的簡(jiǎn)單性。基于還原論的理念,現(xiàn)代物理學(xué)把世界的存在歸于基本粒子及其相互作用;生物學(xué)家開(kāi)始相信分子水平的研究將揭開(kāi)生命復(fù)雜性的全部奧秘。復(fù)雜的世界經(jīng)由還原被清晰地分割為可以重組的簡(jiǎn)單粒子、部分,關(guān)于世界的知識(shí)也被分解為各種不同、分類(lèi)龐雜的學(xué)科與門(mén)類(lèi)。
不能低估還原論在科學(xué)發(fā)展中的積極作用,實(shí)際上,現(xiàn)代科學(xué)就是沿著這條道路發(fā)展起來(lái)的。復(fù)雜性科學(xué)研究的學(xué)術(shù)權(quán)威、桑塔菲研究所所長(zhǎng)考溫說(shuō)過(guò):“通向諾貝爾獎(jiǎng)的堂皇之路通常是由還原論的方法開(kāi)辟的?!盵1]但當(dāng)科學(xué)發(fā)展到目前這個(gè)階段,還原論方法的局限性就越來(lái)越明顯地表現(xiàn)出來(lái)了。
近代醫(yī)學(xué)對(duì)人體的解剖和分析研究是從器官組織層面開(kāi)始的,然而,僅僅靠這一層面的知識(shí),無(wú)法完整地揭示人基本的生理病理活動(dòng)和生命過(guò)程的奧秘。隨著顯微鏡的出現(xiàn)、細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)、生物化學(xué)的興起,人類(lèi)對(duì)生命的認(rèn)識(shí)逐漸走向深入。分子生物學(xué)的創(chuàng)立,標(biāo)志著人類(lèi)對(duì)生命的認(rèn)識(shí)已經(jīng)深入到了作為生命的最基本單元——分子層面。
復(fù)雜性科學(xué)的研究表明,存在于現(xiàn)實(shí)世界的宇宙、地球、地球上的生態(tài)圈、生物體均是完備的整體。組成系統(tǒng)整體的各個(gè)部分總是處在相互聯(lián)系、相互作用的動(dòng)態(tài)過(guò)程中。它們的相互作用決定著系統(tǒng)整體的性質(zhì)和特點(diǎn),并常會(huì)使系統(tǒng)在整體層面“涌現(xiàn)”出其中各個(gè)部分均不具有的新的屬性。系統(tǒng)的任何一部分從整體中分離出來(lái)后就不再處于“相互作用”的狀態(tài),它所顯示的功能與在系統(tǒng)中的實(shí)際功能是不完全相同的。這種情況在還原論生物學(xué)研究中屢見(jiàn)不鮮,并常使科學(xué)家陷入理解的困境。
例如,白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)是一種被激活的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,純化的IL-2在體外可以刺激T細(xì)胞生長(zhǎng),所以又稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞生長(zhǎng)因子??茖W(xué)家利用基因敲除技術(shù)去除小鼠基因組中的IL-2基因后,小鼠就喪失了產(chǎn)生IL-2的能力。預(yù)期的結(jié)果應(yīng)當(dāng)是,這種小鼠T細(xì)胞的數(shù)量與功能將大大下降。但結(jié)果卻完全相反,IL-2基因敲除小鼠表現(xiàn)為T(mén)淋巴細(xì)胞大量增殖,淋巴結(jié)腫大,并表現(xiàn)出明顯的自身免疫病癥狀。這說(shuō)明IL-2一旦從整體中分離出來(lái)后,所顯示的功能與在體內(nèi)環(huán)境中的功能是不相同的?,F(xiàn)在知道IL-2在體內(nèi)具有促進(jìn)T細(xì)胞凋亡的功能,而這在體外是表現(xiàn)不出來(lái)的[1]。
又如,在研究人參對(duì)細(xì)胞的作用中,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)人參有促進(jìn)或刺激代謝之功能,可增強(qiáng)細(xì)胞活性,包括在某些狀態(tài)下促進(jìn)癌癥病人體內(nèi)癌細(xì)胞的增殖。換句話(huà)說(shuō),在人參的刺激下,正常細(xì)胞和異常細(xì)胞的活力都會(huì)增強(qiáng),好的壞的一起補(bǔ)。顯然,癌癥病人基于此是不宜服用人參的。然而,癌癥發(fā)病機(jī)理研究表明,人體免疫功能失調(diào)或低下與癌癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。臨床試驗(yàn)證明服用人參的人群比不服用人參的人群罹患癌癥的幾率大大減低。也有研究表明,人參能改善病人的肝功能并且有升高外周血白細(xì)胞的作用,可使病人的免疫功能得以提升,因而可作為治療癌癥病人的輔助用藥。人參有效成分用于癌癥病人的臨床研究表明,人參中含有的多種活性物質(zhì),如人參皂苷Rh2、Rg3都是有抗癌效果的,它們能有效調(diào)節(jié)人體免疫功能,抑制癌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)癌細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化[2]。在放化療期間配合使用人參,能有效地防止白細(xì)胞減少,增強(qiáng)免疫功能,起到增效減毒的作用;不僅能提升病人生活質(zhì)量,也有利于防止癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。顯然,人參對(duì)癌細(xì)胞的直接作用與在體內(nèi)通過(guò)提升免疫力和人體各部分的相互作用而發(fā)揮的間接作用有顯著的不同。
傳統(tǒng)還原論的分析方法要求在觀察和實(shí)驗(yàn)中,“每次只能變動(dòng)一個(gè)變量”,因?yàn)槿绻瑫r(shí)存在兩個(gè)以上的變量發(fā)生變化,就難以判斷出現(xiàn)的結(jié)果是哪個(gè)變量引發(fā)的以及它們之間的因果關(guān)系。但在人體這個(gè)各層次、各部分密切相關(guān)的有機(jī)體中,無(wú)論是觀察還是實(shí)驗(yàn),人們均無(wú)法嚴(yán)格地控制條件。而為控制條件進(jìn)行的人為干預(yù),又往往會(huì)影響人體由自身性質(zhì)決定的功能活動(dòng),給觀察和實(shí)驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)很大的誤差。
在目前的生命科學(xué)研究中,還原論的方法仍占主導(dǎo)地位。人類(lèi)基因組計(jì)劃的啟動(dòng)曾使人們認(rèn)為,只要完成了對(duì)整個(gè)基因組的測(cè)序,就能揭開(kāi)生命的全部奧秘。然而這個(gè)歷時(shí)十多年的巨大工程最終提供給人們的只是人類(lèi)基因組中30億個(gè)堿基的排列順序。通俗地說(shuō),結(jié)構(gòu)基因組學(xué)給出的只是組成生命天書(shū)的單詞,“天書(shū)”的內(nèi)容仍大多不清楚。人類(lèi)基因組圖的完成既沒(méi)有揭開(kāi)生命的奧秘,也沒(méi)有對(duì)臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐有明顯的促進(jìn)。解讀“天書(shū)”的工作將是21世紀(jì)生命科學(xué)家的重要任務(wù)。
從器官組織、細(xì)胞到分子層面,人類(lèi)對(duì)生命的認(rèn)知,逐漸遠(yuǎn)離了人類(lèi)感官所能直接感知的范圍。在分子層面要建立人體的狀態(tài)描述,不僅需要了解人體在這個(gè)層面由哪些要素組成的靜態(tài)信息,也需要了解這些要素的結(jié)構(gòu)關(guān)系以及相互作用等動(dòng)態(tài)聯(lián)系?;蚪M學(xué)、蛋白組學(xué)、脂類(lèi)組學(xué)、糖類(lèi)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等組學(xué)研究就是在這個(gè)層面展開(kāi)的。目前,這方面的研究剛剛開(kāi)始,揭開(kāi)生命奧秘之路還很漫長(zhǎng)。
近400年來(lái),從古代的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)中分離出來(lái)的生物學(xué)與醫(yī)學(xué),通過(guò)對(duì)人體的分解和分析建立起了龐大的知識(shí)體系。今天,沿著器官、組織、細(xì)胞、分子的層次,對(duì)生命的認(rèn)識(shí)已經(jīng)深入到了組成生命的最基本層面。但令科學(xué)家感到不解的是:人體仍有很多內(nèi)在規(guī)律沒(méi)有很好地被揭示,在許多嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命的疾病面前,人們?nèi)允悄菢訜o(wú)能為力。宏觀層次無(wú)法理解的生機(jī)勃勃的生命現(xiàn)象,在深入到微觀層次后反而更加失去全貌,對(duì)其本質(zhì)的理解越發(fā)渺茫了。2000年,《自然·醫(yī)學(xué)》(NatureMedicine)雜志發(fā)表一篇題為《正在轉(zhuǎn)向中的生物醫(yī)學(xué)研究》的編輯部文章提出:“現(xiàn)在生物醫(yī)學(xué)家中有相當(dāng)多的人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到: 還原論生物學(xué)研究除了最簡(jiǎn)單的問(wèn)題以外什么問(wèn)題都解決不了。然而在生物學(xué)中幾乎沒(méi)有簡(jiǎn)單問(wèn)題?!盵1]現(xiàn)實(shí)面前,科學(xué)家們逐漸清醒了:生命也許本來(lái)就不能簡(jiǎn)單地歸結(jié)為組成生命的細(xì)胞與細(xì)胞、分子與分子、原子與原子之間的相互作用。把還原論方法視為揭示生命本質(zhì)奧秘的唯一可行的方法,本身就存在問(wèn)題。
生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,有沿著整體→系統(tǒng)層面→器官組織層面→細(xì)胞層面→分子層面的認(rèn)識(shí)深化;也有在同一層面沿廣度方向的拓展。后者包括人體某一層面的以往未知的功能特性的發(fā)現(xiàn)和對(duì)疾病在人體發(fā)展轉(zhuǎn)變規(guī)律的認(rèn)識(shí);也包括諸如在分子層面,對(duì)蛋白組、代謝物組等此前人們還不甚了解的領(lǐng)域的研究拓展。
基于疾病的醫(yī)學(xué),在人類(lèi)對(duì)生命的認(rèn)識(shí)深入到分子層面后,似乎走到了它的盡頭。疾病過(guò)程中分子層面病理變化的大量發(fā)現(xiàn)基于分子層面病理變化的疾病的引進(jìn),使疾病醫(yī)學(xué)所涵蓋的疾病種類(lèi)在迅速增長(zhǎng),對(duì)疾病的分類(lèi)愈來(lái)愈細(xì)。然而,對(duì)疾病研究的深入,并沒(méi)能有效地區(qū)分不同個(gè)體疾病的差異性,也不能有效地提升針對(duì)某一種疾病的藥物在應(yīng)用于該疾病病人時(shí)的普適性。針對(duì)某一種疾病發(fā)展的新藥,當(dāng)臨床廣泛用于該種疾病的病人時(shí),經(jīng)常發(fā)現(xiàn)其只對(duì)患這種疾病的一部分人有效。當(dāng)遺傳學(xué)的進(jìn)步發(fā)展到能夠通過(guò)人類(lèi)基因序列的研究,進(jìn)一步區(qū)分患同一疾病的不同病人的差異性時(shí),由此引發(fā)了基于基因差異性的藥物研究,從而導(dǎo)致了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的誕生。
美國(guó)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的定義,是根據(jù)每個(gè)病人的個(gè)人特征,量體裁衣式地制定個(gè)性化的治療方案。顯然,這里的“精準(zhǔn)”,已不局限于我們常規(guī)意義的理解: 對(duì)疾病診斷的精準(zhǔn)、對(duì)藥物和治療手段作用認(rèn)識(shí)和把握的精準(zhǔn)以及針對(duì)疾病的治療方案選擇的精準(zhǔn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)包含了對(duì)人體與疾病相關(guān)的個(gè)性化特征的“精準(zhǔn)”把握。也就是說(shuō),精準(zhǔn)的參照系與以往不同了:不再是我們所熟知的疾病分類(lèi)系統(tǒng)。需要引進(jìn)一個(gè)獨(dú)立于傳統(tǒng)疾病分類(lèi)體系,能個(gè)性化地描述人體疾病特征的新的疾病分類(lèi)體系——生物標(biāo)志物體系[3]。由此,基于還原論理念的醫(yī)學(xué),似乎由“山窮水盡”變?yōu)椤傲祷鳌薄Q刂珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)開(kāi)辟的道路,構(gòu)建能描述疾病個(gè)性化特征的新的疾病分類(lèi)體系,為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展開(kāi)辟了廣闊的空間。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起,極大地拓展了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展空間。新的疾病分類(lèi)體系的建立和完善,無(wú)疑將極大地拓展現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的知識(shí)體系。它會(huì)帶來(lái)對(duì)某些疾病狀態(tài)描述的精準(zhǔn)化,同時(shí)方便尋找有效的藥物,也方便對(duì)已有藥物的選擇性進(jìn)行更精準(zhǔn)的界定。然而,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起會(huì)對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展有怎樣的意義,它的影響力的邊界在哪里呢?
現(xiàn)實(shí)系統(tǒng)通常是有層次的?;诂F(xiàn)實(shí)系統(tǒng)建立的模型,其復(fù)雜性通常與引入的系統(tǒng)描述所關(guān)注的起始層次密切相關(guān)。起始層級(jí)越低,要完整地描述系統(tǒng)所需引入變量的規(guī)模越大。例如,一個(gè)學(xué)校有6個(gè)年級(jí),每年級(jí)有10個(gè)班級(jí)、每個(gè)班級(jí)有50個(gè)學(xué)生。從學(xué)校到年級(jí)、到班級(jí),再到具體的學(xué)生,是學(xué)校不同的層級(jí)。從年級(jí)、班級(jí)或?qū)W生/老師等不同層級(jí)起始建立狀態(tài)描述,系統(tǒng)的復(fù)雜性是不同的。顯然,以班級(jí)為基本單位建立的狀態(tài)描述系統(tǒng),比以年級(jí)為單位構(gòu)建的系統(tǒng),要素的數(shù)量增加了10倍,而以學(xué)生個(gè)體為單位,則會(huì)再增加50倍。對(duì)于由50個(gè)人組成的班級(jí),如果系統(tǒng)中包含的學(xué)生數(shù)量少于50,那么這個(gè)系統(tǒng)是不完整的。而將系統(tǒng)的最基本要素提升到班級(jí),狀態(tài)描述系統(tǒng)的規(guī)模小了50倍,只要10個(gè)班級(jí)均包括在系統(tǒng)中,就不會(huì)影響系統(tǒng)的完備性。但以班級(jí)為基本要素建立的狀態(tài)描述系統(tǒng),是反映不出班級(jí)中學(xué)生的屬性特征的。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)建立個(gè)性化疾病分類(lèi)體系需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程,而這個(gè)個(gè)性化疾病分類(lèi)體系要達(dá)到科學(xué)的狀態(tài)描述體系也將需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程,均需要大量實(shí)驗(yàn)分析和臨床試驗(yàn)。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系中,針對(duì)靶點(diǎn)的藥物的發(fā)現(xiàn)是基于以靶點(diǎn)為參照系的實(shí)驗(yàn)/臨床研究獲得的。在目前發(fā)現(xiàn)的幾乎所有標(biāo)靶藥物,都會(huì)有這樣或那樣的副作用,所謂精準(zhǔn),是針對(duì)靶點(diǎn)的精準(zhǔn)。當(dāng)病人出現(xiàn)一個(gè)以上異常靶點(diǎn)時(shí),通常需要一種以上的標(biāo)靶藥物配合使用。而對(duì)于一種疾病關(guān)聯(lián)于幾個(gè)異常的靶點(diǎn),或病人同時(shí)患有多種疾病的情況,有可能出現(xiàn)需要把幾十種,甚至幾百種標(biāo)靶藥物同時(shí)服用的情形。為了較全面地控制疾病,常常需要多種或多或少有一些副作用的藥物的聯(lián)合用藥。而目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究已經(jīng)顯示,一種疾病關(guān)聯(lián)幾個(gè)異常靶點(diǎn)的現(xiàn)象相當(dāng)普遍,而一個(gè)病人同時(shí)患有多種疾病在臨床上也司空見(jiàn)慣。如果這種聯(lián)合用藥難于產(chǎn)生較好的效果,且會(huì)引發(fā)大量的藥源性疾病,則人類(lèi)耗費(fèi)大量的人力物力構(gòu)建的這樣一個(gè)疾病分類(lèi)體系即使能夠?qū)崿F(xiàn),它的實(shí)用價(jià)值也將大打折扣。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的調(diào)控方法忽略了復(fù)雜系統(tǒng)的自組織特性,忽略了上一層次對(duì)下一層次由機(jī)體自身性質(zhì)決定的約束。如同一個(gè)將軍的指揮涉及到要控制轄下每一個(gè)士兵的每一個(gè)動(dòng)作一樣。實(shí)際上,對(duì)自組織、自適應(yīng)系統(tǒng)的調(diào)控,在大多數(shù)情形并不需要控制到人體的微觀層次。由此也不需要在微觀層面建立如此復(fù)雜的狀態(tài)描述。
而如果精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個(gè)性化疾病分類(lèi)體系局限于分辨病人特異性的個(gè)性化特征,并針對(duì)單一的個(gè)性化特征尋找到針對(duì)性的調(diào)控方法。這樣的醫(yī)學(xué)仍然同傳統(tǒng)的疾病醫(yī)學(xué)一樣,擺脫不了還原論的色彩,不能實(shí)現(xiàn)疾病治療的整體綜合。也就是說(shuō),精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起開(kāi)啟了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從疾病醫(yī)學(xué)走向個(gè)性化醫(yī)學(xué)的進(jìn)程,但這一趨勢(shì)可能并不會(huì)導(dǎo)致現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在對(duì)人體的整體綜合方面的任何進(jìn)步。
精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)是個(gè)性化診斷,核心是個(gè)性化藥物。美國(guó)率先啟動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),是以基因測(cè)序等檢測(cè)診斷技術(shù)的成熟以及人工智能、大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的迅猛發(fā)展為基礎(chǔ)的。用基因測(cè)序的方法找到癌癥病人基因突變的靶標(biāo),再輔以有針對(duì)性的藥物進(jìn)行“精確打擊”,然后通過(guò)療效監(jiān)控標(biāo)志物精準(zhǔn)跟蹤治療效果,以便隨時(shí)調(diào)整治療方案,這就是現(xiàn)在典型的精準(zhǔn)醫(yī)療治療腫瘤的全過(guò)程。這樣的精準(zhǔn)治療,可以代替目前腫瘤治療中的放療、化療、手術(shù)等地毯式轟炸手段,不僅可以提高治療效率,還能降低病人痛苦程度,減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃接近完成,科學(xué)家在破解基因變異與人類(lèi)疾病的相關(guān)性的過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)了遺傳因素與許多人類(lèi)疾病的發(fā)生存在著內(nèi)在聯(lián)系。醫(yī)學(xué)界滿(mǎn)懷信心地期待著,以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ),結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息,人類(lèi)在對(duì)疾病的精準(zhǔn)診斷方面將大大向前邁進(jìn)一步。像腫瘤這樣的“不治之癥”將會(huì)逐漸被攻克,變成像高血壓、糖尿病這樣的慢性疾病,病人可以長(zhǎng)期帶瘤存活并有較好的生存質(zhì)量。
基因醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展也同時(shí)表明,基因?qū)€(gè)體未來(lái)疾病及健康狀況的影響在大多數(shù)情況下并不是決定性的。疾病的發(fā)生、發(fā)展是受到多重因素影響的復(fù)雜過(guò)程,某種結(jié)果的出現(xiàn),其原因可能存在于整個(gè)因果關(guān)系鏈中的多個(gè)不同環(huán)節(jié)。因此,僅僅靠基因測(cè)序,是不可能做到精準(zhǔn)診斷的,還應(yīng)當(dāng)結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息,以及臨床表現(xiàn)、行為、生理指標(biāo)和環(huán)境參數(shù),進(jìn)行綜合分析。而且,精準(zhǔn)是相對(duì)的,是與以往診斷的準(zhǔn)確性相比較而言的,要求絕對(duì)意義上的精準(zhǔn)是不現(xiàn)實(shí)的。
有了診斷指標(biāo)的精準(zhǔn)化,以此為參照系,勢(shì)必會(huì)推進(jìn)精準(zhǔn)藥物的研究。近年來(lái),非小細(xì)胞肺癌治療手段的進(jìn)步就是一個(gè)典型的精準(zhǔn)藥物的發(fā)展過(guò)程。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%,約75%的病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期,5年生存率很低。非小細(xì)胞肺癌有近20種致病基因,不同致癌基因需要用不同藥物。治療這類(lèi)癌癥,20世紀(jì)60年代,醫(yī)學(xué)界使用細(xì)胞毒藥物,有效率小于5%;2003年,發(fā)現(xiàn)上皮生長(zhǎng)因子細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是重要致病因子,轉(zhuǎn)而改用靶向藥物吉非替尼,有效率提高到10%;2005年,發(fā)現(xiàn)EGFR中的突變才是敏感標(biāo)志物,新藥有效率提高到70%~80%,可延長(zhǎng)生命30個(gè)月[4]。
然而,無(wú)論是經(jīng)口服、肌肉注射還是靜脈滴注等不同的給藥途徑,進(jìn)入人體的藥物,最終都會(huì)通過(guò)血液流經(jīng)各個(gè)器官、組織,布散到全身。由于人體內(nèi)各部分組織的多樣性和組成結(jié)構(gòu)的相似性,我們無(wú)法控制它不對(duì)所到之處的除標(biāo)靶外的其他組織(或要素)發(fā)生作用,而這些藥物對(duì)標(biāo)靶之外的其他部位(或要素)的作用并不總是正向的,也就是說(shuō),藥物的副作用通常是難以避免的。所謂精準(zhǔn),只能是盡力去尋找對(duì)標(biāo)靶作用較好,而對(duì)其他部位(或要素)副作用較小的藥物。這種狀況不會(huì)因?yàn)椤熬珳?zhǔn)醫(yī)療”概念的出現(xiàn)而有所改觀。當(dāng)然,針對(duì)腫瘤的化療藥研究是個(gè)例外,因?yàn)槟壳?,即使與針對(duì)其他疾病的西藥相比,其令人望而生畏的副作用昭示:它離精準(zhǔn)的要求是過(guò)于遙遠(yuǎn)了。
精準(zhǔn)診斷技術(shù)的進(jìn)步,無(wú)疑會(huì)使外科手術(shù)以及像氦氖刀、激光、紅外熱療這類(lèi)無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)物理療法在治療部位定位上更趨精準(zhǔn)化,最大限度地減少手術(shù)及上述物理療法治療過(guò)程對(duì)人體的傷害。但由于人體是一個(gè)各部分密切相關(guān)的整體,對(duì)一個(gè)部位的精準(zhǔn)干預(yù),不可避免地會(huì)直接或間接地影響到與之相關(guān)的部分或要素,甚至影響到人體整體。精準(zhǔn)醫(yī)療只能是盡可能地減少這種影響和損傷,而要想避免也是不可能的。
通常,我們應(yīng)用的藥物,有生物制品,有經(jīng)化學(xué)合成的化合物,有經(jīng)植物萃取的提取物?;瘜W(xué)合成藥,組成成分和結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單;生物制品和植物提取物,則往往是包含多種成分的混合體。但即使是化學(xué)合成藥,絕大多數(shù)情況下,其對(duì)人體的作用也不是單一的,有正向的治療作用,也會(huì)有負(fù)向的副作用。其對(duì)研究時(shí)作為參照系的標(biāo)靶的作用是“精準(zhǔn)”的,但對(duì)其副作用波及的部位(或要素)就不能說(shuō)是“精準(zhǔn)”了。
由于人體各部分、各要素之間密切的相關(guān)性帶來(lái)的復(fù)雜性,臨床上面對(duì)的病人,其疾病在很多情況下涉及不止一個(gè)部位或要素的異常。在對(duì)病人所涉及的一種以上疾病(A、B、C、D)作了“精準(zhǔn)”診斷的前提下,選用基于“精準(zhǔn)”理念研究出來(lái)的“精準(zhǔn)”藥物(或其他“精準(zhǔn)”治療手段),那么將如何“精準(zhǔn)”用藥呢?
由于我們應(yīng)用的藥物(或治療手段)的作用都是多方面的,有正向的也有負(fù)向的,對(duì)A“精準(zhǔn)”的藥物對(duì)B可能就不“精準(zhǔn)”,對(duì)B“精準(zhǔn)”的可能對(duì)C或者D又不“精準(zhǔn)”,這里所說(shuō)的不“精準(zhǔn)”,也可能就是副作用。當(dāng)我們要考慮多個(gè)部位和要素的疾病整體時(shí),“精準(zhǔn)”的概念已經(jīng)無(wú)太大意義了,更有用的理念應(yīng)當(dāng)是“最優(yōu)”,也就是選擇針對(duì)疾病或病人整體相對(duì)更好一些的綜合治療方案。“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的“精準(zhǔn)”藥物的研究,既要求對(duì)標(biāo)靶“精準(zhǔn)”有效,同時(shí)要求副作用盡可能小。其實(shí),這是在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念出現(xiàn)前藥學(xué)研究者就一直致力的目標(biāo),只是在醫(yī)學(xué)進(jìn)入“精準(zhǔn)”時(shí)代,對(duì)尋找高度特異性而又少有副作用的精準(zhǔn)藥物有了更高的要求。
在應(yīng)對(duì)由單一的特定部位或特定因素導(dǎo)致的疾病和病人方面,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)無(wú)疑有著巨大的潛力,也是比較容易實(shí)現(xiàn)的。但現(xiàn)實(shí)是,能夠歸結(jié)為單一特定部位或特定因素的疾病(或病人)是非常有限的,大多數(shù)疾病(或病人)會(huì)涉及到不止一個(gè)部位(或要素)的結(jié)構(gòu)功能異常。在這種普遍情況下,即使我們有了“精準(zhǔn)”的診斷,有了“精準(zhǔn)”的藥物和治療手段,“精準(zhǔn)”選藥、制定“精準(zhǔn)”的綜合治療方案,仍將是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”不得不面對(duì)的技術(shù)難關(guān)。不僅要考慮經(jīng)過(guò)“精準(zhǔn)”診斷確診了的多種疾病的危害性,其所涉及的部分(或要素)對(duì)人體維持生命活動(dòng)的重要性,由此決定治療上的孰先孰后、孰重孰輕;也要考慮疾病各部分(或要素)之間的相關(guān)性,以及各部分疾病所涉及的結(jié)構(gòu)及功能之間的相關(guān)性,使治療方案的不同措施,具有更好的協(xié)同性;還要考慮對(duì)多個(gè)精準(zhǔn)藥物的不同副作用,從整體上進(jìn)行平衡,或在綜合方案中,增加沖抵這些副作用的措施。顯然,那時(shí)的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了目前人們對(duì)它的理解,已經(jīng)不局限于針對(duì)單一的特定部位或特定因素導(dǎo)致的疾病的精準(zhǔn)治療,而是在整體層面對(duì)人體整體狀態(tài)的“精準(zhǔn)”。而針對(duì)人體整體狀態(tài)的“精準(zhǔn)”或許才是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的最高境界。
顯然,把疾病診斷的“精準(zhǔn)”由相對(duì)于單一生物標(biāo)志物異常定義的疾病分類(lèi)的精準(zhǔn),提升到由多個(gè)生物標(biāo)志物異常定義的個(gè)性化狀態(tài)的精準(zhǔn),無(wú)疑會(huì)提升以此為參照系發(fā)展的藥物作用的覆蓋面,提升治療方案的綜合性和整體性。但那時(shí)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已遠(yuǎn)不是今天意義的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)了。
中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是以辨證論治為核心的,但它也有一個(gè)疾病分類(lèi)系統(tǒng),中醫(yī)治療通常是辨證與辨病相結(jié)合進(jìn)行的。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)建立的這樣一個(gè)生物標(biāo)志物體系同現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病體系的關(guān)系,與中醫(yī)學(xué)中證候和疾病的關(guān)系一樣,都是多對(duì)多的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系:一種疾病可以分成不同的證候類(lèi)型,一種證候也出現(xiàn)在多種不同的疾病中。顯然,之前只存在辨病治療的現(xiàn)代醫(yī)學(xué),隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,開(kāi)始了構(gòu)建其獨(dú)特的個(gè)性化“證候”體系的進(jìn)程。由此,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也將實(shí)現(xiàn)“異病同治”“同病異治”,開(kāi)啟辨病治療與辨“證”施治相結(jié)合的時(shí)代。
然而,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基于基因、蛋白及代謝物等生物標(biāo)志物構(gòu)建的個(gè)性化醫(yī)學(xué)體系,仍然是基于以分析為特征的還原論理念的。無(wú)論是疾病過(guò)程中異常的生物標(biāo)志物還是針對(duì)生物標(biāo)志物的標(biāo)靶藥物,均是分門(mén)別類(lèi)地進(jìn)行研究的?,F(xiàn)實(shí)中,人類(lèi)疾病的發(fā)生常常會(huì)伴隨著多個(gè)組織、器官結(jié)構(gòu)和功能的異常,表現(xiàn)為眾多的生物標(biāo)志物的異常改變。應(yīng)臨床治療疾病之需,醫(yī)生常常不得不考慮到同時(shí)針對(duì)多種疾病、多個(gè)異常生物標(biāo)志物的綜合用藥。也就是說(shuō),即使人們找到了針對(duì)每單一的生物標(biāo)志物相當(dāng)有效的藥物,如果面對(duì)多個(gè)生物標(biāo)志物異常的病人,我們能想象出來(lái),將多個(gè)針對(duì)單一生物標(biāo)志物異常的標(biāo)靶藥物同時(shí)使用會(huì)有什么后果嗎?
由于人體內(nèi)各部分相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜性,疾病的各個(gè)部分、各個(gè)環(huán)節(jié)通常是存在相互作用、相互影響的,而藥物作用于人體,通常也不是只對(duì)作為標(biāo)靶的部位或環(huán)節(jié)發(fā)生作用,不同的標(biāo)靶藥物同時(shí)服用,不僅可能出現(xiàn)藥物之間的化學(xué)反應(yīng)引起的藥物結(jié)構(gòu)及效能的變化,不同藥物作用于人體,也會(huì)視藥物組合、組合的比例不同,可能產(chǎn)生不同的協(xié)同或拮抗作用。由此,對(duì)包含多個(gè)生物標(biāo)志物異常的整體的調(diào)控不能簡(jiǎn)單地歸結(jié)為對(duì)各個(gè)異常的生物標(biāo)志物精準(zhǔn)調(diào)控的總和。顯然,人們今天充滿(mǎn)期待的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)旗幟下將逐漸發(fā)展起來(lái)的個(gè)性化醫(yī)學(xué)體系,仍然無(wú)法解決人體的復(fù)雜性、疾病和治療過(guò)程的復(fù)雜性所帶來(lái)的一系列問(wèn)題。
“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”要實(shí)現(xiàn)治療上“精準(zhǔn)”,三個(gè)環(huán)節(jié)的精準(zhǔn)是缺一不可的:疾病診斷和人體狀態(tài)辨識(shí)方面的精準(zhǔn),對(duì)藥物與治療手段作用把握的精準(zhǔn)以及臨床應(yīng)用時(shí)對(duì)藥物(或其他治療手段)與疾病和人體狀態(tài)對(duì)應(yīng)的精準(zhǔn)把握。近年來(lái),隨著基因醫(yī)學(xué)和計(jì)算機(jī)信息技術(shù)的飛速發(fā)展,基因測(cè)序技術(shù)的成熟,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入了人工智能和“大數(shù)據(jù)”時(shí)代。醫(yī)學(xué)的“精準(zhǔn)”,這一之前還很遙遠(yuǎn)的目標(biāo)似乎變得“可望”而且“可及”了。因而,“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念一提出,立即成了舉世關(guān)注的熱門(mén)話(huà)題。
嚴(yán)格地講,“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”雖然說(shuō)具有科學(xué)方法層面的意義,但主要還是一個(gè)技術(shù)層面的概念,不能指望它能解決醫(yī)學(xué)方法論和醫(yī)學(xué)架構(gòu)層面的所有問(wèn)題。也就是說(shuō),現(xiàn)代西醫(yī)以靜態(tài)結(jié)構(gòu)研究和單因素分析為主的研究方法面臨的問(wèn)題,進(jìn)入“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代,并不會(huì)就此煙消云散。諸如:(1)學(xué)科的細(xì)劃、醫(yī)學(xué)知識(shí)總量的迅速膨脹、一個(gè)人終其生所能掌握的知識(shí)相對(duì)于這個(gè)領(lǐng)域的全部知識(shí)所占的比例越來(lái)越少,而對(duì)人體的精準(zhǔn)的“個(gè)性化醫(yī)療”,要求全面地了解、整體地把握人體的狀態(tài)。(2)以疾病過(guò)程中某個(gè)病變部位或環(huán)節(jié)的要素作為受控量研究出來(lái)的藥物,副作用總是難以避免的。在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代,研究“精準(zhǔn)”藥物的難度,不會(huì)因?yàn)椤熬珳?zhǔn)”概念的出現(xiàn)而降低多少。(3)面對(duì)在各部分密切相關(guān)的人體發(fā)生的復(fù)雜的疾病過(guò)程,分科別類(lèi)地采用有各自副作用的藥物進(jìn)行治療,即使從病變部位或要素來(lái)看,做到了“精準(zhǔn)”,但對(duì)其他部位或整體層面,副作用的不可避免卻很難稱(chēng)其為“精準(zhǔn)”。
顯然,“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”其影響力所及是有局限性的。今天,解剖、單因素分析的還原論方法在揭示生命特征方面日益清晰地顯示出它的局限性;把作為一個(gè)機(jī)能密切相關(guān)的整體的疾病分門(mén)別類(lèi),分別由不同的專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行治療的理念也日益暴露出它的弊端。由此,醫(yī)學(xué)需要整合的呼聲在醫(yī)學(xué)界日益高漲。而作為醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的生物學(xué),早在30年前,系統(tǒng)生物學(xué)開(kāi)始出現(xiàn)的初期,就提出了“把生物體作為一個(gè)整體進(jìn)行研究”的理念。顯然,“精準(zhǔn)”代表不了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢(shì)的全部,甚至不能說(shuō)是在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展進(jìn)程中起決定性作用的方向。精準(zhǔn)和整合,絕不是可以像“熊瞎子掰棒子,掰一個(gè)扔一個(gè)”的東西。人類(lèi)需要走向“精準(zhǔn)”的醫(yī)學(xué),同時(shí)需要能夠在診斷和治療上實(shí)現(xiàn)整體綜合的醫(yī)學(xué)。中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是同時(shí)體現(xiàn)了整體綜合(整體觀念)和個(gè)性化(辨證論治)特征的醫(yī)學(xué)。顯然,無(wú)論拋開(kāi)整合而專(zhuān)注于精準(zhǔn),還是拋開(kāi)精準(zhǔn)而專(zhuān)注于整合,都不是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的最佳路徑。而把精準(zhǔn)和整合割裂開(kāi)來(lái)的發(fā)展模式,仍然具有顯著的還原論特征,不可能通向人類(lèi)理想的醫(yī)學(xué)模式。
把疾病歸結(jié)為特定病因、部位的特定病理變化的疾病醫(yī)學(xué),目前在應(yīng)對(duì)復(fù)雜的人類(lèi)健康問(wèn)題方面陷入了困境,導(dǎo)致了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的誕生。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)著眼于建立不同于傳統(tǒng)疾病分類(lèi)體系的個(gè)性化疾病分類(lèi)體系。雖然精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新的疾病分類(lèi)體系與傳統(tǒng)的疾病分類(lèi)體系有所不同,但把疾病歸結(jié)于特定的孤立靶點(diǎn)而忽略疾病過(guò)程中人體各部分間的相互作用這一點(diǎn),仍然沿習(xí)了近代醫(yī)學(xué)幾百年的傳統(tǒng)。因此,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)本質(zhì)上仍然是基于還原論的。
在當(dāng)前,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展密切相關(guān)的理念,除了精準(zhǔn)、整合外,還有循證。而隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的深入,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的臨床試驗(yàn)和療效評(píng)價(jià)體系,進(jìn)而循證醫(yī)學(xué)方法也正處于探索和變革之中。系統(tǒng)生物學(xué)經(jīng)過(guò)30年的發(fā)展,雖然開(kāi)辟了建模和基于模型研究的新的研究方式,生物學(xué)由實(shí)驗(yàn)生物學(xué)的“一統(tǒng)天下”變成了計(jì)算生物學(xué)與實(shí)驗(yàn)生物學(xué)各占“半壁江山”的局面。然而,其開(kāi)拓“把生物體作為一個(gè)整體”研究的進(jìn)程卻似乎遇到了難以逾越的障礙。
今天,雖然復(fù)雜性科學(xué)的理念已經(jīng)深入人心,但還原論的思想仍然在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域根深蒂固,甚至深深地影響著醫(yī)學(xué)發(fā)展模式的選擇。醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要走向個(gè)性化,需要整合,需要奠定在實(shí)證的基礎(chǔ)上。但基于這三種理念分別發(fā)展的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、整合醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)能最終融合為同時(shí)具備這三種特征的統(tǒng)一的醫(yī)學(xué)嗎?無(wú)論復(fù)雜性科學(xué)涉及的科學(xué)發(fā)展的方法學(xué)研究還是生命科學(xué)幾百年的發(fā)展實(shí)踐都證明此路不通。
在理論物理學(xué)領(lǐng)域,迄今為止,霍金的量子引力理論并沒(méi)有完全得到科學(xué)的證實(shí)。但之所以得到了科學(xué)界的普遍認(rèn)同,在于它實(shí)現(xiàn)了量子力學(xué)和相對(duì)論的統(tǒng)一,給人類(lèi)描繪了一幅完整而完美的統(tǒng)一世界圖景。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起促使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)構(gòu)建了整合疾病醫(yī)學(xué)、個(gè)性化醫(yī)學(xué)的循證醫(yī)學(xué)模式,而中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是完美地體現(xiàn)了整體綜合和個(gè)性化醫(yī)療的醫(yī)學(xué)模式。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式和中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式的有機(jī)結(jié)合,將形成一種具備整體觀念和個(gè)性化特征,同時(shí)奠定在實(shí)證基礎(chǔ)上的醫(yī)學(xué)模式,我們稱(chēng)之為整體醫(yī)學(xué)模式。整體醫(yī)學(xué)同時(shí)體現(xiàn)了整體觀念、個(gè)性化醫(yī)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的理念,因而是人類(lèi)企盼的未來(lái)理想的醫(yī)學(xué)模式。