沈詩婧 郭琪 王麗巖 蔡明 韓佩佩

帕金森病(PD)是全球最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，僅次于阿爾茨海默病。大多數(shù)患者年齡在50～60歲，而隨著人口老齡化的加劇，帕金森病的風(fēng)險也相應(yīng)增加。據(jù)調(diào)查，我國65歲以上中老年人群中，總的發(fā)病率為1 700/10萬，同時隨著年齡增長而升高[1]。帕金森病患者臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫，肌強直和運動遲緩等運動癥狀，一定程度上影響日常生活。同時帕金森病對社會和經(jīng)濟也帶來一定的影響，根據(jù)2006年來自上海的數(shù)據(jù)顯示，帕金森病患者人均經(jīng)濟負擔(dān)為7 679元/年，分別占到家庭年收入和人均年收入的24.2%和57.0%，嚴(yán)重影響了個人和家庭的生活質(zhì)量。作為一種慢性疾病，帕金森病程長且容易復(fù)發(fā)，目前臨床尚無特效治療藥物，是一種不可治愈的進展性疾病。因此，帕金森病早期預(yù)防至關(guān)重要。體力活動被普遍認(rèn)為對于老年帕金森病預(yù)防是有效果的。本文根據(jù)體力活動對帕金森病的預(yù)防作用來做此綜述。

1 體力活動預(yù)防帕金森病

1.1 體力活動可以降低帕金森病患病風(fēng)險 體力活動在預(yù)防和治療帕金森病方面起著積極的作用。目前大多數(shù)研究已經(jīng)證實體力活動可以降低帕金森病的患病風(fēng)險。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，體力活動降低了男性患帕金森病的風(fēng)險。L.M.Nelson的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)流行病學(xué)的結(jié)果研究表明，積極的體育鍛煉和實踐活動會減少男性發(fā)生帕金森病癥的風(fēng)險，但相關(guān)影響機制尚不確定[2]。另一項擁有213 701名參與者的美國國立衛(wèi)生研究院飲食和健康(NIH-AARP)研究組的研究也證實了這一觀點，在該研究中發(fā)現(xiàn)在1996—1997年35～39歲成人中，過去10年中自我報告的活動水平較高，那么2000年后的帕金森病發(fā)病率較低，兩者之間有顯著的劑量反應(yīng)關(guān)系。通過進一步分析，我們可以發(fā)現(xiàn)，與這兩個時期處于非運動狀態(tài)的個人相比，體力活動可以促進神經(jīng)可塑性改善運動，平衡對身體的認(rèn)知[3]。Swedish等研究表明，每日活動總量越多則患帕金森病風(fēng)險越低[4]。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)體力活動與帕金森病之間不存在相關(guān)性。例如，在“哈佛師生健康隊列研究”中，沒有強有力的證據(jù)證明體力活動可以預(yù)防男性帕金森病[5]。但是該研究樣本量較小，在未來研究中，需要增加樣本量進一步驗證結(jié)果。

1.2 體力活動可改善帕金森病的運動和非運動癥狀 進行體力活動可以改善帕金森病患者的運動功能。C.C.W.Chen等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉可以調(diào)節(jié)融合和裂變，提高帕金森病患者運動時的安全性。Aguiar等[7]指出，常規(guī)舞蹈對帕金森病患者的平衡和移動能力有益。舞蹈中使用有節(jié)奏的音樂可以激活對于調(diào)節(jié)運動有利的神經(jīng)元，例如帕金森病的舞蹈療法，可操作性強，具有娛樂性，逐漸利用于帕金森病患者的康復(fù)中，它能促進神經(jīng)元軸突進行性再生，使樹突形成新突觸，建立新的神經(jīng)聯(lián)系，激活或形成新的神經(jīng)通路，加強大腦對四肢的調(diào)控作用，并且可以進一步增加海馬、額葉，顳葉和頂葉皮層的血流量，提高關(guān)節(jié)的靈活性，改善運動障礙[8]。高神經(jīng)可塑性可以改善身體的運動平衡和認(rèn)知。此外，太極和氣功可以提高輕度至中度帕金森病患者的運動功能和平衡能力。季蘇瓊等[9]通過3個月的臨床對照研究，證實了太極拳可以改善輕中度帕金森病患者運動功能，彌補了傳統(tǒng)藥物治療和簡單步行訓(xùn)練的不足。而瑜伽可以適度改善運動功能，活動性，平衡性，柔韌性以及上下肢力量，同時有助于減少帕金森病患者對于跌倒的恐懼。管細紅等[10]通過對照實驗證實瑜伽運動不僅能夠延緩帕金森病患者的平衡能力下降的趨勢，還能改善和提高其動靜態(tài)平衡機能。瑜伽運動強調(diào)以動態(tài)為主、講究在運動靜止過程中對身體刺激的部位做有意識的控制，尋求身心交融的感覺，通過動靜快慢節(jié)奏的交替，能有效改善帕金森病患者肌肉本體感覺的靈敏性、前庭系統(tǒng)的穩(wěn)定性和大腦皮層的綜合分析能力，進而提高身體對姿勢的控制能力，提高平衡功能。

進行體力活動也可以改善帕金森病患者的非運動功能。同時，體力活動可以調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能障礙，包括改善帕金森病患者的心臟交感神經(jīng)調(diào)節(jié)作用[11]，但尚不清楚對于其他系統(tǒng)的作用。抗阻訓(xùn)練，氣功和其他類型的體力活動可以改善帕金森病患者的睡眠質(zhì)量[12]。此外，體力活動還可以改善認(rèn)知障礙。David等發(fā)現(xiàn)輕度至中度帕金森病患者中的非癡呆患者接受24個月的漸進式抗阻訓(xùn)練可能會改善注意力和工作記憶[13]。J.Shanahan等[14]指出，帕金森病患者參與舞蹈使得他們對疾病的嚴(yán)重程度，空間認(rèn)知，平衡和執(zhí)行功能上都有改善。與上述研究一致，J.C.Campos等[15]發(fā)現(xiàn)體育鍛煉可以調(diào)節(jié)融合(例如MFN1/2和OPA1)和裂變和增強線粒體的生物合成，促進線粒體動力學(xué)。因此，作為一種安全且用途廣泛的干預(yù)措施，體力活動可以通過改善老年帕金森病患者的情緒和神經(jīng)系統(tǒng)來提高其康復(fù)可能性。越來越多基于大量研究的證據(jù)表明，體力活動可以增強帕金森病患者的運動和非運動癥狀，但運動減輕帕金森病癥狀的機制有待進一步研究。

2 體力活動預(yù)防帕金森病病的分子機制

2.1 減少α-syn蛋白的積累 α-syn蛋白是帕金森病的主要致病蛋白，是脊椎動物突觸前表達的酸性突觸素。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，許多神經(jīng)退行性疾病與細胞質(zhì)和細胞核中α-syn蛋白的存在有關(guān)。α-syn的聚集是導(dǎo)致帕金森病、多系統(tǒng)萎縮和路易體癡呆的關(guān)鍵因素[16]。體力活動可以通過以下3種途徑顯著減少α-syn蛋白神經(jīng)元的損失。①體力活動可以減少多巴胺能神經(jīng)元的丟失，增加突觸連接，并上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，以改善帕金森病運動障礙[17]。②體力活動可以通過下調(diào)α-syn蛋白水平和神經(jīng)元凋亡，以此來減少炎癥和線粒體功能障礙，從而恢復(fù)帕金森病患者的運動功能[18]。③α-突觸核蛋白的過表達也導(dǎo)致海馬神經(jīng)發(fā)生依賴性模式分離。自覺規(guī)律的跑步鍛煉可以減少α-syn蛋白過表達，以此來預(yù)防惡化并改善認(rèn)知功能。在背齒狀回中神經(jīng)發(fā)生水平上運行的影響可以進一步證實該觀點，表明增加神經(jīng)發(fā)生的介導(dǎo)可以運行模式分離的功能效應(yīng)[19]。然而，尚不知道運動能夠?qū)е娄?syn蛋白水平降低的確切分子機制。

2.2 減少炎癥和氧化應(yīng)激 帕金森病是老年人中非常常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是骨骼肌異常。相關(guān)研究報道顯示帕金森病患者腦中的炎癥因子數(shù)量增加[20]。此外，帕金森病患者腓腸肌骨骼肌中也表現(xiàn)出MFN1/2和OPA1的調(diào)節(jié)和融合[21]。而研究顯示體力活動可以降低炎癥的風(fēng)險。Erekat等[22]發(fā)現(xiàn)帕金森病誘導(dǎo)的骨骼肌IL-1β和TNF-α炎癥細胞因子過表達，然而，經(jīng)過體力活動后骨骼肌衰老中過表達的免疫球蛋白被抑制。有報道曾表明體力活動可以促進抗氧化酶的表達，這可能有助于減少骨骼肌中的促炎性細胞因子的產(chǎn)生，定期的體力活動可以增加細胞的抗氧化能力并降低活性氧(ROS)的產(chǎn)生率[23]。此外，體力活動可以增加線粒體的數(shù)量和功能以誘導(dǎo)線粒體的生物發(fā)生，從而改善由線粒體異常引起的氧化環(huán)境，這種氧化環(huán)境與帕金森病骨骼肌中發(fā)生的炎癥反應(yīng)有關(guān)[24]。因此，可以假定體育鍛煉后誘發(fā)的線粒體生物發(fā)生導(dǎo)致PD患者骨骼肌中前炎癥因子的減少。神經(jīng)元中α-syn蛋白的積累會導(dǎo)致大腦發(fā)炎。α-syn的聚集誘導(dǎo)了前炎癥性細胞因子的產(chǎn)生，帕金森病患者腦炎性因子上調(diào)，因此會導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的細胞死亡[25]。

此外，目前多項研究已發(fā)現(xiàn)，體力活動可以改善小鼠腦部的氧化代謝和抗氧化酶的表達。Tuon等[26]指出體力活動可以減少帕金森病小鼠大腦中的前炎癥蛋白的產(chǎn)生和炎癥。而Al-Jarrah等人的研究表明，動物實驗證明，中等至劇烈的體育鍛煉可增強線粒體功能，并降低帕金森病小鼠的大腦的氧化應(yīng)激能力[27]。因此，減少炎癥反應(yīng)可能是治療帕金森病病的有效方法。

2.3 增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的上調(diào) 神經(jīng)營養(yǎng)因子[(例如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)]可以促進帕金森病中運動的神經(jīng)保護作用。破壞線粒體動力學(xué)，例如過度裂變和抑制生物合成會導(dǎo)致帕金森病患者的線粒體功能障礙，從而觸發(fā)神經(jīng)元細胞死亡[28]。因此可以通過神經(jīng)生成與BDNF結(jié)合來模擬體力活動對小鼠的有益影響。許多研究表明，體力活動可以通過增加BDNF的水平來產(chǎn)生抗抑郁作用，并預(yù)防神經(jīng)退行性疾病[29]。跑步已被證實可增加BDNF和神經(jīng)生長因子(NGF)[30]，成纖維細胞生長因子2(FGF-2)[31]和胰島素樣生長因子1(IGF-1)[32]。紋狀體營養(yǎng)因子對多巴胺神經(jīng)元具有有效的營養(yǎng)活性，例如，6-羥基多巴胺可以預(yù)防神經(jīng)毒性作用[33]。經(jīng)過體力活動的大鼠大腦中營養(yǎng)因子的蛋白質(zhì)和mRNA水平增加，這表明這種神經(jīng)保護作用是由營養(yǎng)因子的增加引起的[34]。此外，體力活動后FGF-2增加，并且還顯示出其在體外可誘導(dǎo)GDNF和BDNF的表達[35]。體力活動可能會增加BDNF和其他神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，而紋狀體和海馬中的毒素可能會降低這些因子。綜上所述，研究表明，體力活動會導(dǎo)致帕金森病小鼠大腦中神經(jīng)營養(yǎng)因子的上調(diào)，并增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元存活，分化和突觸可塑性。

2.4 增強線粒體功能 有氧運動可以改善大腦中的線粒體功能。線粒體是人體必需的細胞器，負責(zé)產(chǎn)生大量細胞能量分子三磷酸腺苷(ATP)。線粒體還經(jīng)常經(jīng)歷分裂，融合和生物發(fā)生，并在正常條件下維持管狀網(wǎng)絡(luò)。這些動態(tài)過程在神經(jīng)元存活和體內(nèi)平衡中起著至關(guān)重要的作用。幾種神經(jīng)退行性疾病(亨廷頓病，阿爾茨海默病和帕金森病)的共同特征是功能或過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)的表達受損，PGC-1α是線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)劑[36]。研究發(fā)現(xiàn)破壞線粒體動力學(xué)(例如過度分裂和生物合成受到抑制)會導(dǎo)致帕金森病的線粒體功能障礙，從而觸發(fā)神經(jīng)元細胞死亡[37]。而有氧運動可以改變線粒體的表型，例如上調(diào)抗凋亡蛋白(MCL-1和BLC-2)和減少促凋亡蛋白[38]。另外，體力活動可以調(diào)節(jié)融合(例如MFN1/2和OPA1)和分裂，并增強線粒體的生物合成，從而促進線粒體動力學(xué)[39]。

帕金森病患者大腦區(qū)域神經(jīng)元中自噬空泡的數(shù)量增加。該結(jié)果表明，帕金森病患者大腦中神經(jīng)元的自噬高于健康人群[40]。Koo等發(fā)現(xiàn)跑步鍛煉通過激活線粒體沉默信號調(diào)節(jié)劑1(SIRT1)促進線粒體α-syn的自噬清除，研究表明八周的跑步鍛煉可以調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白的水平，包括微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II，p62，BECLIN1，BNIP3和溶酶體分解膜蛋白2[41]。這些因素在帕金森病小鼠組中均被下調(diào)，而在運動組中則相反。因此，體力活動可以通過多種方式緩解帕金森病癥狀，例如促進細胞的自噬能力和線粒體功能增強。

3 結(jié)論

作為一種安全的治療方法，體力活動可以緩解帕金森病患者的癥狀，例如運動功能障礙，認(rèn)知缺陷和抑郁。不同形式的體力活動，尤其是中度至劇烈的體力活動，通過多種機制對帕金森病產(chǎn)生積極影響，包括減少α-syn蛋白的積累并減輕炎癥和氧化應(yīng)激，同時增強BDNF活性，神經(jīng)再生和線粒體功能。未來研究中，需要闡明體力活動誘發(fā)的帕金森病保護作用的分子機制，以便為提高帕金森病的預(yù)防和治療效果提供理論依據(jù)。