王小琪 訾明杰 白 楠 孫桂珍 王美霞 孟 莎 賈 敏 盛艾娟

涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究是指以人類受試者(包括利用可識別身份的人體材料和數(shù)據(jù))為研究對象，了解疾病的原因、發(fā)展和結(jié)果，改進(jìn)預(yù)防、診斷和治療而開展的活動，如臨床試驗、流行病學(xué)研究、利用醫(yī)學(xué)記錄或人的其他信息的研究、利用保存的人的生物標(biāo)本的研究、衛(wèi)生系統(tǒng)的研究等[1]。

倫理審查是開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的必經(jīng)環(huán)節(jié)，是實施的前提條件。倫理審查和知情同意是保障受試者權(quán)益最主要的措施，倫理審查是控制研究風(fēng)險和提高研究質(zhì)量的重要手段，通過對研究項目科學(xué)價值、倫理合理性、風(fēng)險受益比、知情同意、招募廣告等進(jìn)行審查，保護(hù)受試者，規(guī)范開展臨床研究[2-3]。

倫理審查質(zhì)量和效率，一直是備受政府部門和醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注的問題。為此政府部門和醫(yī)藥行業(yè)也做出了提高多中心臨床研究倫理審查效率的很多有益探索?！蛾P(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中明確提出要提高倫理審查效率[4]。北京市衛(wèi)生健康委員會成立了醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟，針對互認(rèn)的多中心研究項目，在各個研究中心統(tǒng)一倫理審查申請資料的遞交文件、倫理審查決議文件等，以提高效率[5]。中國臨床研究能力提升與受試者保護(hù)高峰論壇(China Forums of Clinical Research Capacity Building and Human Research Participants Protection,CCHRPP)發(fā)布了臨床研究倫理協(xié)作審查共識、《北上廣三地倫理秘書共識：藥物和器械臨床試驗倫理審查遞交資料清單與自查要點(diǎn)》等一系列文件推進(jìn)倫理審查互認(rèn)，提高倫理審查效率[6]。

研究項目的倫理審查周期包含初始審查、復(fù)審審查、定期/年度進(jìn)展報告審查、方案違背審查、結(jié)題審查等。每個項目的倫理審查周期中，會多次申請倫理審查，倫理審查申請資料的準(zhǔn)備、遞交是每次倫理審查申請的必經(jīng)環(huán)節(jié)和步驟。遞交的倫理審查資料的完備性、及時性等與每次倫理審查密切相關(guān)，在一定程度上影響著研究項目倫理審查的推進(jìn)和效率，進(jìn)而影響著整個研究項目的推進(jìn)。

形式審查存在問題將影響國家自然科學(xué)基金項目的申報，同樣倫理審查申請中存在的形式審查問題也會影響項目倫理審查的推進(jìn)。倫理委員會辦公室接收倫理審查申請資料進(jìn)行形式審查時，會發(fā)現(xiàn)倫理審查申請資料存在的問題。做好倫理審查申請資料的撰寫、準(zhǔn)備及遞交工作，避免形式審查中存在的問題，加快倫理審查資料遞交，推進(jìn)倫理審查進(jìn)度，推進(jìn)研究項目開展。

本文描述了倫理審查申請資料遞交時的常見問題，并提出解決措施，希望給倫理審查資料的申請者、遞交者、接收者提供借鑒。

1 形式審查中常見的問題

1.1 文件不齊全

倫理審查資料“缺胳膊少腿”是形式審查時經(jīng)常遇到的問題，主要表現(xiàn)為缺乏研究人員《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice,GCP)培訓(xùn)證明材料、缺乏風(fēng)險應(yīng)急預(yù)案/風(fēng)險控制計劃、缺乏藥物生產(chǎn)合法性的證明文件、缺乏中心實驗室資質(zhì)證明文件、缺乏未按照學(xué)術(shù)審查意見進(jìn)行修改的說明、缺乏組長單位/協(xié)調(diào)單位倫理審批文件、缺乏研究者利益沖突聲明等。

1.2 文件不完整

倫理審查資料內(nèi)容不完整、應(yīng)包含的要素缺乏是形式審查時經(jīng)常遇到的問題，主要表現(xiàn)為缺乏詳細(xì)可行性的研究方案(如用課題申請書/標(biāo)書替代研究方案)、研究方案內(nèi)容不完整(如缺乏終止標(biāo)準(zhǔn)、受試者退出標(biāo)準(zhǔn)、研究結(jié)束后的治療安排等)、知情同意書信息不完整[如缺乏入排標(biāo)準(zhǔn)、風(fēng)險預(yù)防措施、獲益描述不當(dāng)(免費(fèi)的藥物和檢查描述為獲益等)、文件頁碼殘缺(只遞交奇數(shù)頁/偶數(shù)頁等)]、招募廣告缺乏招募方式以及內(nèi)容不恰當(dāng)(如招募內(nèi)容過于詳細(xì)或過于簡單、招募語言有誘導(dǎo)性、招募單位錯誤、未標(biāo)注招募方式等)。

1.3 文件不一致

文件不一致主要表現(xiàn)為藥物臨床試驗批件/通知書申請人名稱和數(shù)量與研究方案中申辦者名稱和數(shù)量不一致，且未提供轉(zhuǎn)讓協(xié)議等說明文件；遞交信中的遞交文件與實際遞交文件不一致；文不對題，文件命名與實際遞交文件名稱不符；紙質(zhì)版文件與電子版文件不一致，主要表現(xiàn)有三：文件個數(shù)不一致、文件名稱不一致、文件內(nèi)容不一致，導(dǎo)致電子版文件與紙質(zhì)版文件“天各一方”。

1.4 遞交不及時

遞交不及時主要表現(xiàn)為未根據(jù)提前公布的遞交時限遞交倫理審查資料，錯過常規(guī)倫理審查會議時間，可能導(dǎo)致臨床研究不能按計劃如期進(jìn)行；未根據(jù)跟蹤審查頻率及時遞交定期/年度跟蹤審查資料，導(dǎo)致跟蹤審查超期，研究被迫中止或者超期后的入組病例無效；未及時發(fā)現(xiàn)和遞交方案違背，導(dǎo)致方案違背審查延遲，導(dǎo)致方案違背審查失去了時效性，導(dǎo)致研究者無法對共性的方案違背、嚴(yán)重的方案違背、持續(xù)的方案違背及時采取措施，導(dǎo)致類似的方案違背頻發(fā)，降低研究質(zhì)量；延遲遞交的方案違背也影響了研究實施流程，臨近研究結(jié)題或者已經(jīng)結(jié)題后，仍遞交方案違背的現(xiàn)象時有發(fā)生。

1.5 蓋章/簽字不合要求

蓋章/簽字不合要求，主要表現(xiàn)在關(guān)鍵性文件(如方案)等未加蓋申辦者、研究實施單位公章，本研究中心的研究者未簽字。遞交倫理審查的研究方案、知情同意書等需蓋申辦者、研究實施單位公章，許多申請人不了解要求、不認(rèn)真核對，常有公章漏蓋、錯蓋及本中心研究者未簽字等情況發(fā)生。

1.6 研究人員資質(zhì)及團(tuán)隊不合理

研究團(tuán)隊人員組成不合理，如涉及婦科的研究項目，無婦科醫(yī)生參與；涉及發(fā)藥、抽血、隨訪等研究項目，無研究護(hù)士參與；涉及中醫(yī)辨證的臨床研究項目，無中醫(yī)專業(yè)的臨床醫(yī)生參與等，研究團(tuán)隊是“光桿司令”，只有研究者一人，甚至研究團(tuán)隊人員名單缺乏。

1.7 其他問題

申請類別錯誤，如修改方案/知情同意書、增加/修改招募廣告等，不申請修正案審查而申請倫理備案；部分文件內(nèi)容無依據(jù)，無法溯源，如版本號和版本日期不忠實于原文件，隨意填寫；單位名稱錯誤，如研究項目名稱、研究單位名稱、申辦者名稱錯誤，出現(xiàn)錯別字、漏字、增字等；文件缺頁、倒置、文件名稱與內(nèi)容不符，如文件遞交人未認(rèn)真準(zhǔn)備資料，導(dǎo)致文件缺頁、漏頁，甚至只是遞交偶數(shù)頁或奇數(shù)頁，或只是遞交文件首頁；同一個文件中的頁碼排序混亂，未按照順序編排，部分文件內(nèi)容橫豎排版混用，豎版頁面中穿插橫版頁面；部分文件內(nèi)容頁面上下倒置；文件名稱與內(nèi)容不符，張冠李戴、名不副實等。

2 形式審查常見問題原因分析

尋根溯源，造成上述形式審查問題的原因可以歸結(jié)為以下幾方面：(1)知識儲備不足或者更新不及時。部分倫理審查申請資料的準(zhǔn)備、遞交以及接收人員，對臨床研究相關(guān)知識、倫理審查相關(guān)知識缺乏了解，不熟悉相關(guān)法律規(guī)范中的要求，沒有掌握研究方案、知情同意書等倫理審查申請文件應(yīng)該包含的內(nèi)容，導(dǎo)致倫理審查資料缺失、倫理審查資料內(nèi)容不完整等問題的產(chǎn)生。醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展給臨床研究和倫理審查帶來了挑戰(zhàn)和機(jī)遇，為了規(guī)范涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，保護(hù)受試者，新法規(guī)不斷頒布，原有法律規(guī)范不斷更新，倫理審查過程中的相關(guān)人員應(yīng)該與時俱進(jìn)，及時學(xué)習(xí)臨床研究和倫理審查等方面的知識，助力涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的開展。(2)缺乏自我評估，缺少預(yù)判性。倫理審查申請資料的撰寫人員、遞交人員等沒有對照法律規(guī)范、常見問題等進(jìn)行自我評估，沒有借鑒其他項目中存在的問題，造成倫理審查資料形式審查中常見問題依然頻發(fā)(如填寫的版本號和版本日期與實際遞交文件不一致)，導(dǎo)致倫理審查前的資料準(zhǔn)備和遞交時間延長，效率低下。對訪視超窗、依從性不良等研究中可能遇到的問題，應(yīng)進(jìn)行預(yù)判并制定相應(yīng)的措施，避免發(fā)生嚴(yán)重、持續(xù)的方案違背，避免影響研究質(zhì)量和受試者安全、健康和權(quán)益。(3)人員變動頻發(fā)，工作銜接缺乏或不完善。臨床監(jiān)查員/臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research associate/clinical research coordinator,CRA/CRC)等人員隊伍不穩(wěn)定，人員經(jīng)常更換，部分情況下，一個項目在一年之內(nèi)，CRA/CRC更換多達(dá)三四次，人員隊伍的不穩(wěn)定，加之不完善的工作交接機(jī)制，造成對項目資料以及倫理審查申請資料缺乏應(yīng)有的了解，造成相關(guān)工作質(zhì)量低下，簡單的問題重復(fù)出現(xiàn)，無形中拉長了倫理審查資料的遞交期限。(4)閉門造車、缺乏交流。部分人員秉承經(jīng)驗主義或者是“想當(dāng)然”，不與同行交流，不與相關(guān)部門或人員溝通，按照自我的認(rèn)知處理相關(guān)工作。(5)缺乏思考和主動性，被動地、機(jī)械地工作。部分人員機(jī)械地完成任務(wù)，知其然不知其所以然，導(dǎo)致文件殘缺不全或存在邏輯問題，例如，研究方案的日期遲于倫理申請表中的日期，年度進(jìn)展報告中的入組例數(shù)、完成例數(shù)、隨訪例數(shù)、脫落例數(shù)等數(shù)量存在矛盾，報告的嚴(yán)重非預(yù)期問題報表中缺乏判斷依據(jù)或相關(guān)性判斷的情況說明等。

3 提高倫理審查資料遞交質(zhì)量的對策

從形式審查常見問題中可以看出，大部分是細(xì)節(jié)上的問題，很多都是可以避免的，如因倫理審查資料撰寫、準(zhǔn)備不完善，影響倫理審查進(jìn)度尤為可惜。倫理審查資料的撰寫者撰寫合格的文件很重要，倫理資料的遞交者了解倫理遞交的相關(guān)事項不容忽視，倫理資料的接收者的形式審查舉足輕重，三方應(yīng)在各司其職的同時加強(qiáng)溝通和協(xié)作，加快倫理審查資料的遞交速度，推進(jìn)倫理審查。

3.1 提高文件撰寫質(zhì)量

文件撰寫質(zhì)量的好壞直接影響著倫理審查資料的質(zhì)量，影響研究項目的開展。文件撰寫者應(yīng)該格外重視，提高文件質(zhì)量。具體表現(xiàn)在以下三個方面：(1)強(qiáng)化學(xué)習(xí)，提高撰寫能力。文件撰寫者需要認(rèn)真學(xué)習(xí)，仔細(xì)閱讀與專業(yè)、臨床研究、倫理審查相關(guān)的文獻(xiàn)和法律規(guī)范中的要求，熟悉和掌握研究方案、知情同意書等相關(guān)規(guī)定及要求，牢記研究方案、知情同意書等文件應(yīng)該包含的內(nèi)容，撰寫完備的研究方案和知情同意書等倫理審查文件資料。2020版GCP中規(guī)定試驗方案通常包括基本信息、研究背景資料、試驗?zāi)康?、試驗設(shè)計、臨床和實驗室檢查的項目、有效性評價、受試者的選擇和退出標(biāo)準(zhǔn)、安全性評價等內(nèi)容。2020版GCP中規(guī)定知情同意書和提供給受試者的其他資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗概況、試驗?zāi)康?、試驗治療和隨機(jī)分配至各組的可能性、受試者需要遵守的試驗步驟等內(nèi)容。(2)提前預(yù)判，增強(qiáng)可行性?？紤]到研究中可能遇到的問題，例如，制定合理的訪視窗，避免受試者隨訪超窗；制定合理的隨訪計劃和措施，提高受試者的依從性，減少受試者的脫落；明確入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，減少違反入排標(biāo)準(zhǔn)的情況發(fā)生；明確不良事件和嚴(yán)重不良事件的判定標(biāo)準(zhǔn)，減少同一個項目不同研究者之間因不良事件和嚴(yán)重不良事件判定標(biāo)準(zhǔn)不一造成的判斷不一致。(3)自我評估，避免類似問題。他山之石可以攻玉，建議文件撰寫者對照倫理審查常見問題清單進(jìn)行自我評估，有則改之，無則加勉，避免存在同樣或者類似的問題。

3.2 提高文件遞交質(zhì)量

文件資料遞交者準(zhǔn)備倫理審查申請資料的質(zhì)量、人員的穩(wěn)定性、對遞交要求及遞交時限的知曉度、遞交的及時性等，影響著倫理審查資料的遞交速度，一定程度上影響著倫理審查和研究項目的實施。(1)自我評估，遞交前仔細(xì)核對。遞交人員在遞交前，應(yīng)對照需要遞交的文件清單及遞交要求，仔細(xì)核對所遞交的文件，確保遞交文件齊全、不遺漏；對照形式審查常見問題清單進(jìn)行自查，避免存在同樣的問題。(2)熟悉遞交文件及其內(nèi)容、遞交要求及遞交時限。在遞交前，遞交人員應(yīng)熟悉本次所遞交的文件；可通過倫理委員會的網(wǎng)站、微信群等查閱倫理審查遞交要求及遞交時限，對于不太確定或者對有疑惑的事項，在遞交前通過公布的郵箱、辦公電話等途徑及時與倫理委員會溝通，修改完善相關(guān)資料，避免折返。(3)與同行交流，互學(xué)互鑒。遞交人員可以通過電話、郵件、微信等方式與研究中心的同行加強(qiáng)交流，分享資料準(zhǔn)備及遞交心得，借鑒同行的經(jīng)驗，共同提高與進(jìn)步。(4)保持人員穩(wěn)定，減少人員變動。CRA/CRC是申辦者/研究者的小助手，在一定程度上減輕了申辦者/研究者的工作負(fù)擔(dān)，他們也是倫理審查資料遞交者中的主力軍。但是因CRA/CRC收入低、職業(yè)認(rèn)同感低、提升空間有限等問題，導(dǎo)致其不穩(wěn)定，流動性相對較大[7]，易出現(xiàn)頻繁更換的現(xiàn)象,特別是同一個項目的CRA/CRC多次更換。人員的不穩(wěn)定對研究中心倫理審查資料的遞交工作帶來了不便，對研究項目的開展帶來了不便，建議相關(guān)各方提升人員待遇，增強(qiáng)其職業(yè)認(rèn)同感，如果人員變動不可避免，公司等相關(guān)方應(yīng)有一定的措施和機(jī)制，以確保新入職人員與離職人員做好工作交接。

3.3 加強(qiáng)文件形式審查

倫理委員會辦公室人員是倫理審查申請資料的接收者，是初次接觸倫理審查資料的人員，負(fù)責(zé)形式審查，具有發(fā)現(xiàn)倫理審查遞交資料存在問題的“天然優(yōu)勢”，在接收資料時，避免形式主義，避免機(jī)械化地被動簽收，應(yīng)發(fā)揮主觀能動性，變被動為主動，協(xié)助修改倫理審查申請資料。(1)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，熟悉倫理審查相關(guān)法律規(guī)范要求。倫理委員會辦公室人員的工作能力在一定程度上影響著倫理委員會工作質(zhì)量。倫理委員會辦公室人員應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，包括對現(xiàn)行法規(guī)指南，臨床研究設(shè)計、研究方案內(nèi)容、知情同意書內(nèi)容、受試者保護(hù)等知識的學(xué)習(xí)，提高對研究項目倫理審查相關(guān)問題的指導(dǎo)及其崗位勝任力。例如，根據(jù)2020年7月1日實施的《藥物臨床試驗必備文件保存指導(dǎo)原則》，病例報告表是需要倫理委員會審查、同意的文件，則應(yīng)及時明確地告知遞交人員病例報告表及其修訂版本需要按照修正案流程來申請，不能申請備案。(2)加強(qiáng)總結(jié)，制定常見形式審查問題清單。倫理委員會辦公室人員定期總結(jié)形式審查和倫理審查過程中的常見問題，制定常見形式審查問題清單及對策，通過網(wǎng)站、微信、倫理審查系統(tǒng)等進(jìn)行分享，供他人借鑒。(3)加強(qiáng)形式審查，做好倫理審查材料第一把關(guān)人。就像重視國家基金項目的形式審查一樣重視倫理審查申請資料的形式審查[8-9]，對于遞交的倫理審查資料一一核對，仔細(xì)查閱是否存在問題，對于存在的問題及時告知遞交人員，指導(dǎo)倫理審查申請資料的遞交，協(xié)助其及時完善倫理審查申請資料，減少資料遞交的折返，及時推進(jìn)倫理審查，助力縮短倫理審查周期乃至整個研究周期。(4)明確并規(guī)定重要文件需要包含的內(nèi)容、遞交要求等。倫理審查遞交工作透明化，通過多種途徑公開各個類別的倫理審查申請指南、流程及遞交要求等，對于研究方案、知情同意書、定期/年度進(jìn)展報告、方案違背報告等重要文件，規(guī)定需要包含的內(nèi)容，如果可能的話，對知情同意書、定期/年度進(jìn)展報告、方案違背等文件提供相關(guān)模板，方便研究者和申辦者等相關(guān)人員。(5)加強(qiáng)培訓(xùn)，提高研究項目倫理審查相關(guān)人員的醫(yī)學(xué)倫理知識。倫理委員會辦公室定期舉辦講座，積極開展研究方案撰寫、知情同意書撰寫、常見的倫理審查問題、遞交注意事項等內(nèi)容的培訓(xùn)，讓文件撰寫人員明確研究方案、知情同意書等文件應(yīng)包含的內(nèi)容，提高倫理審查申請材料質(zhì)量；讓文件遞交人員熟悉申請流程等，提高倫理審查申請資料的遞交質(zhì)量。(6) 搭建平臺，促進(jìn)交流與分享。倫理委員會辦公室定期邀請在倫理審查資料的撰寫和遞交方面經(jīng)驗豐富的人員分享經(jīng)驗和心得，促進(jìn)互學(xué)互鑒。(7)開放便捷的答疑溝通渠道，通過電話、郵件、短信、微信等多樣化的形式，及時解答倫理審查資料的撰寫和遞交中的疑問。

4 結(jié)語

倫理審查申請資料是申辦者、研究者等的重要成果和思想結(jié)晶，一套嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范的倫理審查申請資料不僅能較快地通過形式審查，還能節(jié)約因資料不完善反復(fù)修改的時間，縮短倫理審查資料的遞交時間，縮短研究項目倫理審查周期，縮短研究項目周期，助力研究項目開展。倫理審查資料的撰寫質(zhì)量和速度、遞交的質(zhì)量和速度、形式審查質(zhì)量和速度影響著研究項目倫理審查進(jìn)度，文件的撰寫者、文件遞交者、文件接收者應(yīng)從相關(guān)環(huán)節(jié)給予足夠重視。申辦者、研究者等作為文件撰寫者應(yīng)重視文件資料的撰寫，提高倫理審查申請資料撰寫質(zhì)量；研究團(tuán)隊人員、CRA/CRC等作為文件遞交者應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)與溝通、認(rèn)真核對、熟悉遞交資料，提高倫理審查申請資料的準(zhǔn)備質(zhì)量；倫理辦公室的接收人員，應(yīng)對相關(guān)人員加強(qiáng)培訓(xùn)，避免常見的倫理審查中的形式審查問題；同時加強(qiáng)形式審查，把好倫理審查資料的“遞交關(guān)”；對于存在的問題，一次性告知并提供專業(yè)的指導(dǎo)和幫助。文件的撰寫者、文件遞交者、文件接收者應(yīng)攜手工作，推進(jìn)項目的倫理審查進(jìn)度和項目實施進(jìn)度。