杜志強(qiáng)，張忠東

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫精神衛(wèi)生中心藥學(xué)部，無(wú)錫 214151)

奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制藥，口服后迅速吸收，并特異性地分布于胃黏膜壁細(xì)胞的分泌小管中，經(jīng)氫離子(H+)催化重排為活性物質(zhì)，抑制胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)[1]，主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征[2]。喹硫平是一種非典型抗精神病藥物，可用于精神分裂癥、急性躁狂、雙相抑郁及雙相障礙的維持治療等[3]。我院臨床藥師發(fā)現(xiàn)1例奧美拉唑腸溶膠囊致喹硫平血藥濃度異常升高。筆者結(jié)合藥學(xué)知識(shí)、藥學(xué)技術(shù)手段與現(xiàn)有資料對(duì)該案例進(jìn)行初步探討。

1 病例介紹

患者，男，45歲。因“緩起胡言亂語(yǔ)、疑人害己、懶散11年余，加重3個(gè)月”，于2019年2月13日入我院精神科住院治療。入院診斷：未定型分裂癥。既往診斷：2013年11月在外院診斷“反流性食管炎”，予以?shī)W美拉唑腸溶膠囊40 mg，qd、莫沙比利5 mg，tid，病情近期較平穩(wěn)。入院體檢：身高170 cm，體質(zhì)量80 kg，體溫 36.5 ℃，呼吸16次·min-1，血壓 120/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率82次·min-1。精神檢查：意識(shí)清，定向力完整，接觸主動(dòng)，未查及幻覺(jué)妄想，自我感覺(jué)好，情感易激惹，無(wú)自知力。簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(brief psychiatric rating scale，BPRS)評(píng)分28分，臨床療效總評(píng)量表(clinical global impression，CGI)中，病情嚴(yán)重程度(severty of illness，SI)為7分，療效總評(píng)(global improvement，GI)為4分?；颊呒覍俑嬷朐呵盎颊呖诜焖徕c片0.2 g，每日3次，富馬酸喹硫平片0.4 g，每日晚上1次，口服奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，每日晚上1次，治療1個(gè)月余。

2 主要治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2019年2月13日入院時(shí)進(jìn)行尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、血脂測(cè)定、糖代謝、電解質(zhì)、風(fēng)濕免疫全套、腫瘤標(biāo)志物、血型、免疫檢查、性激素檢查、骨密度檢查均正常；甲狀腺功能、肝炎系列測(cè)定、梅毒篩查、人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體均為陰性；心電圖提示竇性心動(dòng)過(guò)速，心率114次·min-1，患者無(wú)不適；腦誘發(fā)電位提示輕度認(rèn)知功能損傷，感覺(jué)門(mén)控功能未見(jiàn)明顯異常；腹部彩超提示脂肪肝、膽囊息肉，胰腺、脾臟未見(jiàn)明顯異常；血細(xì)胞分析：嗜酸性粒細(xì)胞百分率0.4%、血紅蛋白115 g·L-1、平均血紅蛋白濃度318 g·L-1、平均血小板體積8.7 fL、中性粒細(xì)胞數(shù)8.60×109·L-1、血小板壓積0.360%、血小板計(jì)數(shù)413×109·L-1、紅細(xì)胞3.88×1012·L-1、白細(xì)胞12.62×109·L-1，患者無(wú)咳嗽、咯痰及皮膚感染等體征。入院后予以口服丙戊酸鈉片(湖南省湘中制藥有限公司，批號(hào)：181227)0.2 g，tid，穩(wěn)定情緒治療，口服富馬酸喹硫平片(湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：B181262)0.4 g，每日晚上1次控制精神癥狀，口服鹽酸維拉帕米片(江蘇瑞年前進(jìn)制藥有限公司，批號(hào)：1808031)40 mg，每日3次，治療竇性心動(dòng)過(guò)速，口服奧美拉唑腸溶膠囊(上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：56181105)20 mg，每日晚上1次緩解胃部不適，口服八珍顆粒(寧波立華制藥有限公司，批號(hào)：180907)3.5 g，tid，協(xié)助升高血紅蛋白。

2019年2月14日，對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，第2天采取患者服藥前血液樣本，采用高效液相色譜法進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)喹硫平血藥濃度結(jié)果為800 ng·mL-1(治療參考濃度范圍為100～500 ng·mL-1，實(shí)驗(yàn)室警戒值為1000 ng·mL-1 [4])，高于治療參考濃度范圍而未超過(guò)警戒濃度，患者除竇性心動(dòng)過(guò)速外無(wú)任何不適。藥師經(jīng)過(guò)詳細(xì)分析，考慮患者心電圖提示竇性心動(dòng)過(guò)速，懷疑可能是喹硫平血藥濃度過(guò)高導(dǎo)致的不良反應(yīng)，需密切監(jiān)護(hù)，同時(shí)繼續(xù)予以維拉帕米對(duì)癥治療。

2019年3月15日，在相同時(shí)間采血，以相同的檢測(cè)方法檢測(cè)患者喹硫平血藥濃度為708.9 ng·mL-1，仍然高于治療參考濃度范圍，患者服用維拉帕米后，心電圖顯示恢復(fù)正常，藥師通過(guò)藥學(xué)查房和文獻(xiàn)檢索，分析患者有可能是對(duì)喹硫平不敏感，體內(nèi)代謝較慢；同時(shí)服用奧美拉唑后與喹硫平產(chǎn)生相互作用導(dǎo)致喹硫平血藥濃度升高，考慮患者目前無(wú)胃部不適，建議醫(yī)生停用奧美拉唑，同時(shí)檢測(cè)患者奧美拉唑的相關(guān)代謝基因CYP2C19、CYP3A4，以及喹硫平的主要代謝基因CYP3A4。

2019年3月23日，患者停用奧美拉唑，其他藥物治療維持不變，2019年3月28日喹硫平血藥濃度降為247.3 ng·mL-1，恢復(fù)到治療參考濃度范圍內(nèi)。檢測(cè)患者CYP2C19、CYP3A4酶的SNP，顯示CYP2C19為正常代謝型；CYP3A4酶為非表達(dá)型，代謝活性低。患者2019年3月27日BPRS為20，CGI中，SI為6分，GI為3分，病情好轉(zhuǎn)；患者于2019年3月29日出院。出院后于2019年4月17日隨訪，病情穩(wěn)定，無(wú)不適，未再服用奧美拉唑類藥物。

3 討論

喹硫平作為一種新型抗精神病藥物，主要作用于5-羥色胺2型(5-HT2)受體、多巴胺D1、D2以及D4受體，對(duì)組胺1型(H1)受體和腎上腺素能α1受體同樣具有較高的親和力[5]。但該藥能阻斷α1受體，可引起鎮(zhèn)靜和血管擴(kuò)張，如果喹硫平血藥濃度過(guò)高，藥物在體內(nèi)蓄積，可能會(huì)出現(xiàn)直立性低血壓、頭暈等不良反應(yīng)，更可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

本例已經(jīng)排除采血時(shí)間，服藥依從性，吸煙等影響，檢測(cè)結(jié)果可靠性的干擾因素。發(fā)現(xiàn)患者其他治療不變，入院前及入院后期間，均聯(lián)合使用奧美拉唑與喹硫平治療，導(dǎo)致喹硫平血藥濃度明顯高于治療參考濃度范圍，而停用奧美拉唑1周后，血藥濃度明顯下降，故判定喹硫平血藥濃度異常升高很可能是聯(lián)合使用奧美拉唑腸溶膠囊引起。筆者認(rèn)為可能是由以下原因造成：①說(shuō)明書(shū)中顯示奧美拉唑可延緩經(jīng)肝臟代謝藥物在體內(nèi)的消除，而喹硫平主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，兩者合用可延緩喹硫平消除，使喹硫平血藥濃度升高；②奧美拉唑可升高胃腸道pH值，可能使弱堿性喹硫平解離較少，加之喹硫平的血漿蛋白結(jié)合率較高(可達(dá)83%)，造成喹硫平吸收增加，從而其血藥濃度升高；③2017歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)(Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie and Pharmakopsychiatrie，AGNP)共識(shí)指南中顯示喹硫平主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，喹硫平CYP3A4酶為非表達(dá)型，代謝活性低，使得喹硫平血藥濃度升高；奧美拉唑在肝臟中經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，且是CYP2C19酶的抑制劑，能抑制本身經(jīng)CYP2C19酶代謝，更多經(jīng)過(guò)CYP3A4酶代謝，兩者聯(lián)用存在競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4酶，進(jìn)一步導(dǎo)致喹硫平血藥濃度升高。同時(shí)，患者入院后心電圖檢測(cè)為竇性心動(dòng)過(guò)速，考慮患者入院前聯(lián)合使用奧美拉唑與喹硫平，查閱說(shuō)明書(shū)發(fā)現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速是喹硫平的不良反應(yīng)之一，懷疑可能是喹硫平血藥濃度過(guò)高引起。

目前大量研究表明，喹硫平對(duì)精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀均有良好的療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，并能夠改善患者的認(rèn)知功能[6-7]，所以該藥作為抗精神分裂癥治療的首選藥物，在許多國(guó)家得到廣泛應(yīng)用。十二指腸潰瘍是消化系統(tǒng)的常見(jiàn)病和多發(fā)病，奧美拉唑是臨床上抗消化性潰瘍的首選藥物。通過(guò)本例藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師提示，在精神科患者中，喹硫平與奧美拉唑合用的情況時(shí)有發(fā)生，應(yīng)引起重視。