何慧麗，王茜，李玉芳，孟海陽(yáng)

(1.河南省安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院、河南科技大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥劑科，安陽(yáng) 455000；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院藥劑科，鄭州 450000；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450052)

1 病例介紹

患者，男，28歲，身高172 cm，體質(zhì)量65 kg。2019年3月21日因“間斷性咳嗽、咯痰伴發(fā)熱17 d余”入院治療。既往無高血壓、心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)史，無糖尿病、腦血管疾病病史。2019年3月22日，實(shí)驗(yàn)室檢查示：降鈣素原(PCT)0.12 ng·mL-1；半乳甘露聚糖(GM)0.98 μg·L-1；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)96 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)52 U·L-1。CT示肺炎伴胸腔積液、腹腔積液。T-spot(-)。肝膽胰脾彩超、腫瘤標(biāo)志物、尿常規(guī)、血常規(guī)、大便常規(guī)未見明顯異常。2019年3月22日，給予阿莫西林克拉維酸鉀注射液1.2 g，q8h，靜脈滴注；左氧氟沙星注射液0.6 g，qd，靜脈滴注；鹽酸氨溴索注射液60 mg，qd，靜脈滴注，經(jīng)驗(yàn)治療。2019年3月23日，在原方案基礎(chǔ)上加用利福平膠囊0.45 g，qd，po；異煙肼片0.3 g，qd，po，同時(shí)給予異甘草酸鎂注射液100 mg，qd，靜脈滴注。完善胸部增強(qiáng)CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，活檢報(bào)告：鏡下僅見炎性滲出及變性壞死組織；穿刺液抗酸染色(-)。支氣管灌洗液：革蘭染色可見45 °分枝鹿角樣有隔菌絲，疑似曲霉菌；抗酸染色、六胺銀染色陰性；免疫熒光發(fā)現(xiàn)有隔菌絲，提示真菌感染。2019年3月30日，復(fù)查肝、腎功能及電解質(zhì)均正常，停用利福平膠囊、異煙肼片、異甘草酸鎂注射液，更換為伏立康唑片(成都泰和健康科技集團(tuán)股份有限公司華神制藥廠，批號(hào)：181102，規(guī)格：每片50 mg)，用藥第一個(gè)24 h給予負(fù)荷劑量400 mg，q12h，開始用藥24 h后給予維持劑量200 mg，q12h。2019年4月2日，伏立康唑血藥谷濃度0.18 μg·mL-1(正常參考范圍1.0～5.5 μg·mL-1)。2019年4月3日，調(diào)整伏立康唑片給藥方案為400 mg，q12h，po。2019年4月5日，伏立康唑血藥谷濃度1.64 μg·mL-1。

2019年4月6日約16：30，患者訴右上肢無力，偶有畏光，2019年4月7日凌晨約2：00，患者醒來覺四肢無力，不能動(dòng)彈，無麻木疼痛。查血?dú)夥治?，血?.2 mmol·L-1。立即給予5%葡萄糖注射液500 mL +10%氯化鉀注射液1.5 g，qd，靜脈滴注，同時(shí)給予氯化鉀緩釋片500 mg，bid，po，甲鈷胺片0.5 g，tid，po，并停用可能會(huì)加重肌無力癥狀的藥物左氧氟沙星注射液。當(dāng)日動(dòng)態(tài)心電圖檢查正常。2019年4月8日，患者肌無力癥狀稍好轉(zhuǎn)，復(fù)查血鉀3.86 mmol·L-1，伏立康唑血藥谷濃度7.44 μg·mL-1。2019年4月9日請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，患者無病理體征，考慮低鉀血癥。懷疑伏立康唑所致不良反應(yīng)，將伏立康唑片給藥方案調(diào)整為100 mg，q12h，同時(shí)停用氯化鉀注射液、氯化鉀緩釋片及甲鈷胺片。2019年4月10日，患者訴肌無力癥狀明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查伏立康唑血藥谷濃度為4.88 μg·mL-1。復(fù)查胸腹部CT，胸腔積液、腹腔積液較2019年3月22明顯吸收。2019年4月11日，患者肺部癥狀好轉(zhuǎn)，肌張力檢查正常，出院。

2 討論

該患者在治療過程中使用多種藥物，其中異甘草酸鎂作為第4代甘草酸制劑，有引起假性醛固酮癥導(dǎo)致低血鉀的報(bào)道[1]，但使用該藥過程中及停藥當(dāng)天檢查患者電解質(zhì)均未見異常，低鉀血癥發(fā)生時(shí)該藥已停用1周，考慮異甘草酸鎂導(dǎo)致的低鉀血癥可能性??；利福平、異煙肼未見引起低鉀血癥的報(bào)道，發(fā)生低鉀血癥時(shí)均已停用1周，停用時(shí)查血鉀正常，考慮二者所致低鉀血癥可能性小；合并使用的藥物阿莫西林克拉維酸鉀、左氧氟沙星、氨溴索，均未見低鉀血癥不良反應(yīng)的報(bào)道；同時(shí)患者低鉀血癥發(fā)生期間，患者亦主訴偶有畏光，該不良反應(yīng)為伏立康唑給予負(fù)荷劑量時(shí)常見。

根據(jù)Naranjo不良反應(yīng)評(píng)分量表，伏立康唑引起的低鉀血癥得分7分，評(píng)價(jià)為“很可能”，具體分析如下：①已有伏立康唑致低鉀血癥的相關(guān)報(bào)道[2-3](+1分)；②低鉀血癥在連續(xù)服用伏立康唑片后1周發(fā)生(+2分)；③給予補(bǔ)鉀治療、停用可加重肌無力癥狀的藥物左氧氟沙星注射液并將伏立康唑片減量后緩解(+1分)；④發(fā)生低鉀血癥時(shí)，患者伏立康唑血藥濃度明顯高出正常范圍(+1分)；⑤患者電解質(zhì)水平監(jiān)測(cè)及肌無力表現(xiàn)為該不良反應(yīng)的客觀證據(jù)(+1分)；⑥患者伏立康唑片減量后未再出現(xiàn)類似癥狀(+1分)。

國(guó)內(nèi)鮮有伏立康唑引起低鉀血癥的報(bào)道。值得注意的是，該患者使用伏立康唑后第4天血藥濃度明顯低于正常值，查看患者病史及用藥史，考慮與之前使用的利福平可能存在一定關(guān)系。NIEMI等[4-5]報(bào)道利福平的藥動(dòng)學(xué)相互作用研究，利福平為肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，1～2周可以達(dá)到完全誘導(dǎo)，停藥后誘導(dǎo)效應(yīng)可持續(xù)約2周。該患者服用伏立康唑第5天，劑量加倍至400 mg，q12h，第7天血藥濃度1.64 μg·mL-1，第9天7.44 μg·mL-1?？紤]這與利福平停藥后隨著停藥時(shí)間的延長(zhǎng)誘導(dǎo)效應(yīng)逐漸減弱，伏立康唑受肝藥酶水平影響逐漸減小，導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度快速升高有一定關(guān)系。

本案例提醒廣大醫(yī)務(wù)人員，使用利福平和伏立康唑這類肝藥酶相關(guān)的藥物時(shí)需密切注意藥物相互作用。利福平為肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，停用后1～2周，需注意去誘導(dǎo)效應(yīng)的影響，有序進(jìn)行伏立康唑的血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，合理調(diào)整用藥劑量，防止或減小藥物不良反應(yīng)。